慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是主要由B淋巴细胞克隆性增殖引起的恶性肿瘤疾病，在外周血、骨髓、肝、脾脏及淋巴结等组织和器官处恶性增殖、聚集。晚期可造成骨髓衰竭，导致严重的贫血、出血、感染，甚至死亡[1，2]。90%的初诊CLL患者常无症状，表现为一种惰性肿瘤[3]。大多数 CLL 患者初期可能获得良好的疗效，但CLL最终会进展为活动期，进入难治或复发阶段[4，5]。CLL与小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）是同种疾病的不同表现形式，主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。LuganoⅠ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL[6]。

2023欧洲血液学协会（EHA）报道一项纳入3964例CLL患者，比较不同时代治疗下CLL患者的OS差异[7]。化疗时代（2010年前）、免疫化疗时代（2010～2017年）和BTKi/BCL-2i时代（2017年之后）的中位总生存期（mOS）分别为4.1年、7.5年、未达到，6年无进展生存期（PFS）分别为40%、55%、69%（P=0.0001）。BTKi和BCL-2i的治疗延长了CLL患者的OS，能否提前干预早期无症状的CLL患者，进一步延长患者的OS尚待进一步研究。

美国的一项研究显示，美国退伍军人健康管理局2014～2021年CLL一线治疗由2014年基于化疗的方案占80%左右到2021年以“去化疗”为基础的方案占80%左右。国内的治疗情况与美国类似。

RESONATE-2研究[8]显示，与苯丁酸氮芥相比，伊布替尼一线治疗CLL患者的PFS更长（HR 0.154;95%CI：0.108～0.220）。伊布替尼对具有1种或多种高危基因组特征（TP53突变、del[11q]和（或）Ｕ-IGHV）的患者持续有效，与苯丁酸氮芥治疗相比，总体进展或死亡风险降低90%。一项关于伊布替尼一线治疗TP53异常CLL的研究显示，伊布替尼组的2年PFS为85%，而维奈克拉和奥妥珠单抗治疗患者的2年PFS为74%[9]。在伊布替尼治疗的复发及难治慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者中，与不伴CK的del(17p)患者相比，伴CK的del(17p)患者预后更差[10]。

在一项探索阿可替尼一线治疗CLL患者的研究中，中位随访时间73.7个月，71%的患者仍在使用阿可替尼治疗，97%的患者达到ORR (9%为CR；88%为PR)，mTTR为3.7个月，72个月PFS为87%。最常见的停药原因是不良事件（10%）和疾病进展（6%）。这些数据进一步支持阿可替尼单药治疗CLL患者的长期疗效和安全性[11]。另一项探索阿可替尼二线单药治疗RR CLL患者的研究结果显示，90%的患者达到ORR，其中4%的患者达到CR，无论患者是否伴有高危因素，治疗反应都相似（高危因素包括U-IGHV、del(17p)、del(11q)和复杂核型）。中位DOR为60.1个月，中位PFS 66.1个月，中位EFS为53.8个月。在CLL患者的二线治疗中，阿可替尼也表现出良好的有效性和安全性[12]。

FILO研究[13]评估了伊布替尼持续治疗3年以上的CLL患者突变发生率。在204例接受伊布替尼治疗的CLL患者中， 63例（31%）患者持续治疗3年以上，其中30例患者CLL克隆＞0.5×109/L。NGS检测发现，BTK和PLCγ2突变发生率分别为57%和13%。NGS检测后中位随访8.5个月，与无BTK突变的患者相比，存在BTK突变的患者有更高的疾病复发率(P=0.0005）。该研究提示，对于治疗后存在克隆性淋巴细胞增多症的患者应进行突变检测，进而评估是否需要更换治疗方案。

 

FCR方案（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）是目前为止最有效的化学免疫治疗方案，大约50% M-IGHV不伴其他高危因素的年轻患者实现10年以上无疾病进展（功能性治愈）。FCR治疗M-IGHV无TP53、BIRC3、BRAF及del（11q）异常患者的预后极佳；U-IGHV但无TP53、BIRC3及BRAF异常患者的预后中等；TP53异常患者与BIRC3或BRAF突变（4.9%）患者的预后差[14]。化学免疫治疗的外周血微小病灶残留阴性（PB-uMRD）与PFS存在显著相关性[15]，不管何种化学免疫方案，PB-uMRD的反应越深，则PFS越长。Thompson PA等首次提出基于MRD的治疗策略，发现FCR 3疗程、6疗程后MRD阴性患者的PFS无显著差异[16]。

 

一项开放标签、II期临床研究（NCT02629809）[17]评估了iFCG方案（伊布替尼+氟达拉滨+环磷酰胺+奥妥珠单抗）一线治疗M-IGHV且不伴del(17p）和（或）TP53突变CLL患者的长期预后。中位随访59.6个月，3周期iFCG方案治疗后，87%的患者达到骨髓微小病灶残留阴性（BM-uMRD），随着治疗的继续，缓解情况不断改善，在治疗6周期和12周期后分别有89%、91%的患者达到BM-uMRD。iFCG方案治疗后，M-IGHV CLL患者长期生存情况良好，5年PFS率和OS率分别达97.7%、97.8%，而CLL10(FCR）、Alliance试验（伊布替尼）、RESONATE-2（伊布替尼）治疗M-IGHV CLL的5年PFS率分别约为65%、70%和81%，随访期间的MRD复发与治疗期间NGS检测到的MRD阳性相关。

 

一项Ⅱ期临床研究评估了iFCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+奥妥珠单抗+伊布替尼）对年轻CLL患者（≤65岁）的疗效及安全性。总共入组85例患者，5年PFS率和OS率分别为94%、99%，U-IGHV患者和M-IGHV患者之间PFS没有显著差异。此项研究表明，固定时间（15个月）免疫化疗治疗产生了与PFS相关的深度和持续不可检测的PB-MRD反应，没有过量的毒性[18]。

 

一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期CLL14研究，评估了维奈克拉+奥妥珠单抗（Ven-Obi）固定疗程对比奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥（Obi-CIb）治疗初治CLL的疗效和安全性的。中位随访时间为76.2个月。VenO组对比OCIb组的mPFS为76.2 vs. 36.4个月，6年OS率为78.7% vs 69.2%(HR 0.69[0.48～1.01]，Ｐ＝0.0523），获益趋势随着随访时间拉长逐渐显现。亚组分析显示，无论是否TP53突变、Del(17p）或M-IGHV的各个亚组，VenO组相比OcIb组在PFS上均有显著获益。VenO治疗中，U-IGHV相比M-IGHV成为显著影响PFS的因素，U-IGHV患者预后更差。随着随访时间的延长，两组之间的MRD水平(＜10-4。）的差异依然显著，停止治疗后5年，OCIb组和VenO组分别有1.9%和7.9%的患者持续MRD＜10-4。接受维奈克拉为基础的固定周期一线治疗的患者中，无TP53异常的高度复杂核型、易位CLL患者（BRAF、RAS突变、NOTCH1突变、U-IGHV患者）的预后较差[20]。BRAF、RAS突变(HR 1.87，P=0.01）、U-IGHV突变(HR 1.85，P＜0.01）和NOTCH1突变(HR 1.54，P=0.04）为独立的不良预后因素[21]。

 

多中心、开放标签、随机Ⅲ期MURANO研究，比较了VenR（维奈克拉+利妥昔单抗）和BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）治疗R/R CLL患者疗效和安全性。VenR组和BR组的中位随访时间分别为86.8个月、84.4个月。与BR组相比，VenR组的PFS和OS更长。VenR治疗后uMRD (＜10-4）与PFS延长显著相关，且MRD的深度与PFS的延长趋势相关。

 

维奈克拉+伊布替尼一线治疗CLL患者的4年随访结果显示，患者4年PFS为94.5%。BM-MRD阳性患者在第二年和第三年继续联合治疗可使部分患者实现uMRD[25]。FLAIR研究[26]显示，在维奈克拉+伊布替尼治疗的患者中，U-IGHV患者的BM-uMRD率高于M-IGHV患者（79.7% vs. 56.4%）。伴del(11q）患者的BM-uMRD率为82.8%，高于其他核型患者 (12号染色体三体为67.9%; 正常核型为67.9%; 伴del[13q]为54.5%）。

 

阿可替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗（AVO）一线治疗CLL的最新安全性和有效性研究结果显示，11例BM-uMRD CR患者在15个周期后停止治疗（中位停止治疗时间为4个月[1～10]），中位随访19个周期（6～26），无患者出现疾病进展或MRD再次被检出。

 

一项开放标签、多中心CLL2-GIVe试验，评估了CLL2-GIVe方案（伊布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗）一线治疗del(17p）或TP53突变CLL患者的有效性和安全性。del(17p）和（或）TP53突变被认为是CLL患者的高风险因素，与预后不良相关。研究显示，患者在治疗第15周期的CR率为58.5%。最终再分期时，78.0%的患者为PB-uMRD；65.9%的患者为BM-uMRD。CLL2-GIVe方案具有可控的安全性，是高风险CLL患者疗效良好的一线治疗方案。

 

一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期GLOW研究[29]，评估了固定周期VenI方案（伊布替尼+维奈克拉）对比OCIb（奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥）的疗效与安全性。中位随访46个月，VenI作为一种无化疗固定疗程方案（PO QD），在大多数基因亚组中对比OCIb有长期PFS获益（包括高危CLL患者），是CLL患者的一线有效治疗方案。CAPTIVATE研究[30]评估了MRD指导下或固定周期的VenI方案一线治疗年轻CLL患者的疗效和安全性。中位随访时间为49.8个月（0.8～53.1），中位治疗时间13.8个月（0.5～24.9），固定周期VenI组在4年随访时仍有较高PFS率（包括高危CLL）。进展后伊布替尼单药再治疗后94.7%的患者达到ORR，5.2%的患者达到CR。总之，对于先前未经治疗的CLL患者，VenI是一种有效的去化疗方案，能带来持久的深度缓解及显著的预后获益，进展后重新伊布替尼单药治疗也有一定疗效。

 

一项已接收但未公开发表的研究，总共入组34例患者，中位年龄55岁，U-IGHV占65.5%(21/34），TP53 突变或缺失占17.6%(6/34），复杂核型占33.3%(11/33），23例患者接受3～4周期治疗，9例患者接受6周期治疗。

治疗反应和MRD分析：最佳ORR 100%，CR/CRi 73.5%(25/34），CR/CRi伴BM-uMRD 61.8%。CR/CRi、PB-uMRD、BM-uMRD 在IGHV无突变 （不伴TP53异常）患者和IGHV突变患者无差异。

PFS和OS：IGHV突变状态与是否获得CR/CRi和BM-uMRD 无关，CK与联合化疗后CR/CRi率低有关，但与获得是否BM-uMRD无关。TP53异常患者无法获得CR/CRi及BM-uMRD。中位随访31个月，2年PFS及OS率分别为96.7%和100%；3年PFS和OS率分别为86.7%和96.7%。

不良反应及免疫功能恢复：常见3～4级不良事件为中性粒细胞减少（23/34，67.6%）、血小板减少（12/34，35.3%）、发热性中性粒细胞减少（10/34，29.4%）、肺部感染（5/34，14.7%）和关节痛（4/34，11.8%）。44.1%(15/34）经历至少一次伊布替尼停药（中位7天），其中7.6%(6/34）停药超过7天，接受3～4周期iFCR的患者在后续随访中不良事件发生率和严重程度较接受6周期的患者更低。接受3～4周期化疗的患者免疫功能恢复早于接受6周期患者。

NGS MRD检测：iFCR队列中，共有60例外周血样本及57例骨髓样本进行了配对的FCM及NGS MRD检测。FCM及NGS MRD技术检出MRD水平具有高度一致性。3例早期取得MRD6水平阴性患者，长期动态检测始终保持MRD6水平阴性；中期MRD＞1%的患者不能从额外的化疗中获益。

PD患者的克隆演变：对4例PD患者启动治疗、进展时（转化时）序贯标本NGS分析，分子克隆演变模型呈现线性进展模式。TP53、NOTCH1、EGR2等主克隆呈线性演化形式驱动患者进展。

 

单臂、多中心、Ⅱ期研究，在初治的CLL和SLL患者中，探索OFCG（奥布替尼+奥妥珠单抗+氟达拉宾+环磷酰胺）方案的疗效和安全性，骨髓MRD阴性率作为主要研究终点，以MRD指导治疗决策（NCT05322733），已入组24例患者。大多数人3个疗程以后外周血MRD阴性。

 

中位随访21.4（9.7～27.9）个月，中期评估（C4D1），CR率为28.6%（2/7），PR率为71.4%（5/7），PB-uMRD为44.4%（4/9），其中2例患者外周血和骨髓同时达到uMRD；结疗评估（C8D1），CR率为66.7%（6/9），CRi率为22.2%（2/9），PB-uMRD为55.6%（5/9），其中4例患者外周血和骨髓同时达到uMRD。最佳CR/CRi率为88.9%（6/9）， PB-uMRD 77.8%， BM-uMRD 44.4%。

 

2020年3月至2022年3月期间，8例达到治疗指征的CLL和SLL患者在南京医科大学第一附属医院浦口慢淋中心一线接受ZVR（泽布替尼+维奈克拉+利妥昔单抗）、IVR（伊布替尼+维奈克拉+利妥昔单抗）或OVR（奥布替尼+维奈克拉+利妥昔单抗）方案治疗，其中CLL 7例，SLL 1例。中位年龄为54.5（40～67）岁，其中男7例，女1例。CLL-IPI高危或极高危患者占71.4％。U-IGHV、TP53异常者分别占75％及37.5％。在8例患者基线肿瘤溶解综合征风险评估中，高风险1例，中风险6例，低风险1例，经前两个月导入期后再次评估肿瘤溶解综合征风险，其中中风险3例，低风险5例。中位随访18.4个月。

整体反应率及达uMRD率高：所有患者最佳ORR及CR率分别为100％及75％，PB-MRD阴性率为85.7％。71.4％的患者同时达到外周血及骨髓MRD阴性。

早期即可达uMRD：所有患者在联合治疗满3个月时早期检测PB-MRD均已达到低MRD水平，其中1例患者在ZVR方案联合治疗满3个月时即获得外周血及骨髓uMRD，在联合治疗满9个月及12个月时连续确认达CR伴外周血及骨髓uMRD并进入停药随访期。

高危患者也可达深度缓解：除上述ZVR方案治疗的患者外，3例患者等待再次确认疗效及MRD水平，其中包括2例TP53异常者。

高危患者的MRD指导的治疗方案调整：1例TP53异常者联合治疗满6个月时达到外周血和骨髓uMRD，但联合治疗满18个月时MRD复阳而选择加用奥妥珠单抗治疗。

安全性可管理：3～4 级中性粒细胞减少与既往报道一致，BTKi相关不良事件相比单药治疗时发生率有所增加，未出现肿瘤溶解综合征，维奈克拉相关剂量调整有2例。

 

通过CpG+IL2刺激的外周血进行NGS、ddPCR检查得到的染色体核型分析结果有助于对每个患者进行评估、分型，从而达到精准诊断，为实现精准治疗提供条件。目前临床中的治疗方案主要是单药BTKi、FCR、BR、Chl-G、VenG、伊布替尼+维奈克拉固定1年治疗；处于探索中的研究热点方案包括BTKi-FCR/G (BR/G)、BTKi-BCL2i±G。既有MRD驱动的治疗策略，也有固定周期的治疗策略，两者之间孰优孰劣，尚待进一步研究。

 

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