BRCA突变作为乳腺癌中一种虽不常见但极具挑战性的突变类型，其治疗一直备受关注。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，北京大学肿瘤医院李惠平教授代表团队分享了BRCA突变HER2阴性乳腺癌患者治疗（FABULOUS研究）的成果，让我们看到了PARP抑制剂氟唑帕利联合抗血管生成小分子TKI阿帕替尼在BRCA突变乳腺癌患者中的疗效与安全性。肿瘤瞭望特邀李惠平教授就研究相关内容进行介绍。
△李惠平教授在ESMO大会现场发言
编者按：BRCA突变作为乳腺癌中一种虽不常见但极具挑战性的突变类型，其治疗一直备受关注。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，北京大学肿瘤医院李惠平教授代表团队分享了BRCA突变HER2阴性乳腺癌患者治疗（FABULOUS研究）的成果，让我们看到了PARP抑制剂氟唑帕利联合抗血管生成小分子TKI阿帕替尼在BRCA突变乳腺癌患者中的疗效与安全性。肿瘤瞭望特邀李惠平教授就研究相关内容进行介绍。
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《肿瘤瞭望》：BRCA突变是乳腺癌常见突变，请您谈谈基于BRCA突变的精准治疗发展现状与治疗前景？
李惠平教授：BRCA突变与某些癌症的发生显著相关，虽然其在乳腺癌中的突变率较低，但我们在乳腺癌中也发现了这种突变。最早我们发现其与年轻乳腺癌患者相关，随后又发现它与乳腺癌患者的恶性程度也有一定关系。但BRCA突变细胞对PARP抑制剂具有高度敏感性，PARP抑制剂的出现对于BRCA突变患者来说不仅仅是找到了一种针对该突变的治疗方法，同时也可以判断与其他治疗之间的相关性。比如ESMO大会的一个报告中提到，对于BRCA2突变的患者（HR阳性乳腺癌患者大部分突变类型为BRCA2突变），CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂的使用谁先谁后的问题。所以在这一领域进行科学研究还是非常有意义、有前景的，也确实关系到我们的治疗选择。
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《肿瘤瞭望》：本次ESMO您分享了一项针对BRCA突变HER2阴性乳腺癌的FABULOUS研究，请您总结下该研究的设计及结果。
李惠平教授：很荣幸能代表团队在2024年ESMO大会上分享FABULOUS研究的结果。FABULOUS是一项随机、开放标签、多中心、Ⅲ期临床研究，全国范围内近60家中心都参与其中。研究过程中，患者入组还是相对比较困难的，因为它针对的是BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者，对于HR+/HER2-乳腺癌患者要求必须接受过一线内分泌治疗，HR-/HER2-（三阴性乳腺癌）患者，允许其接过接受过一线化疗。整体而言，入组患者还是比较靠前线的。
截至2023年12月25日，研究入组了254例BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者，按1∶1∶1比例随机分配至氟唑帕利（100mg bid）联合阿帕替尼（500mg qd）（F+A组）、氟唑帕利（150mg bid，F组）或标准化疗方案进行治疗。主要终点为根据盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS，次要终点为根据研究者评估的PFS、PFS-2、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。主要目标为评估氟唑帕利联合阿帕替尼在BICR评估的PFS方面相比化疗的潜在优势。
经过多年的努力，该研究结果令人非常振奋。F+A组的mPFS为11个月，ORR为67.3%；F组的mPFS为6.7个月，ORR为43.6%，化疗组的mPFS为3.0个月，ORR为23.3%。
F+A组的mOS为29.2个月，F组mOS为31.5个月，化疗组的mOS为21.5个月。虽然该研究中F+A组的OS数据未成熟，但我们也看到了其获益趋势。相信随着随访时间延长，三组间OS结果会有更明显的差异。晚期乳腺癌OS数据受各种因素的影响，但无论如何目前F+A组的PFS已经呈现出了较好的结果，期待最终OS数据的公布。
PARP抑制剂最常见的不良反应为贫血，在该研究中，我们发现相较于F组，F+A组任何级别贫血的发生率较低。由此可见，F+A两药联合在延长mPFS的同时，不增加贫血等治疗相关毒性。
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《肿瘤瞭望》：FABULOUS的研究设计中使用了PARP抑制剂氟唑帕利联合抗血管生成的小分子TKI阿帕替尼，请问该组合在机制及临床实践中有怎样的优势？
李惠平教授：从机制上来看，阿帕替尼可以使局部微环境的血流增加、氧含量增加，使得BRCA通路对PARP抑制剂更加敏感，进而会使PARP抑制剂对BRCA突变的治疗更有效。阿帕替尼在增加治疗疗效的同时又增加了PARP抑制剂的稳定性和渗透性，使PARP抑制剂在肿瘤局部有更高的表达，这样一来也会降低治疗毒副反应。
在FABULOUS临床研究之前，我们开启了多项氟唑帕利、阿帕替尼相关研究者发起的Ⅰ期临床研究。同时我们在细胞研究中也发现两药联合对肿瘤的杀伤是成倍的，因此，无论从机制还是临床实践，我们都得到了较好的结果。
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《肿瘤瞭望》：FABULOUS研究中PARP抑制剂组均较标准化疗组显示疗效的优越性，请问该研究将对HER2阴性乳腺癌的治疗格局带来怎样的影响？
李惠平教授：我觉得该研究将会对HER2阴性乳腺癌患者治疗产生非常大的影响。因为我们知道，氟唑帕利现在在中国乳腺癌患者中还没有适应症，基于该研究非常突出的疗效，氟唑帕利、阿帕替尼这两种药物都会申请乳腺癌相关的适应证，这也给BRCA突变的患者带来了治疗福音。目前在三阴性乳腺癌患者治疗中，除了化疗、免疫治疗，没有其他更好的治疗选择。在三阴性乳腺癌患者中BRCA突变患者约占10%，该研究结果的公布会使这部分患者有新的治疗选择。同时，对于HR+/HER2-BRCA突变的乳腺癌患者来说，也有了更好的治疗选择，所以我认为该研究对HER2阴性乳腺癌患者来说还是非常重要的。
△李惠平教授团队在ESMO大会现场
李惠平教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
主任医师，教授，博士生导师，医学博士
美国德克萨斯大学M.D.Anderson学习2年
中国女医师协会乳腺专业委员会主任委员
中华医学会乳腺学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
Associate Editor of“Breast Cancer Research and Treatment”
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