在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）口头报告专场中，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队汇报了新型小分子PD-L1抑制剂BPI-371153在晚期实体瘤或复发/难治性淋巴瘤中的首次人体I期临床研究结果（摘要号59O）。该研究结果揭示了BPI-371153具有可控的安全性、良好的药代动力学特征和抗肿瘤活性，为小分子免疫检查点抑制剂的临床应用前景提供了强有力的支持。《肿瘤瞭望》特邀请石远凯教授对这项研究予以解读和点评。
编者按：在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）口头报告专场中，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队汇报了新型小分子PD-L1抑制剂BPI-371153在晚期实体瘤或复发/难治性淋巴瘤中的首次人体I期临床研究结果（摘要号59O）。该研究结果揭示了BPI-371153具有可控的安全性、良好的药代动力学特征和抗肿瘤活性，为小分子免疫检查点抑制剂的临床应用前景提供了强有力的支持。《肿瘤瞭望》特邀请石远凯教授对这项研究予以解读和点评。
研究背景
多种阻断PD-1/PD-L1的单克隆抗体（mAbs）已被批准用于治疗多种实体瘤和淋巴瘤。然而，由于大分子抗体药物在肿瘤组织内渗透性不足，其疗效仍有限。相比而言，小分子药物通常具有更好的组织穿透性。BPI-371153是一种口服的小分子PD-L1抑制剂，可诱导PD-L1的二聚化，随后被肿瘤细胞内吞，从而降低细胞膜上的PD-L1水平，进而有效破坏PD-1/PD-L1相互作用。这项正在进行中的I期临床研究（NCT05341557）旨在探索BPI-371153在中国晚期实体瘤或复发/难治性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。
研究设计
该研究是BPI-371153的首次人体试验，是一个多中心的I期临床试验。患者纳入标准主要包括：年龄≥18岁；晚期实体瘤或复发/难治性淋巴瘤；ECOG PS评分0-1；标准治疗后疾病进展，或不适合/无法耐受标准治疗的患者。剂量爬坡设计剂量范围自100 mg QD至1600 mg QD，共8个剂量组。主要研究终点包括剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）和不良事件（AEs）。次要研究终点包括药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性数据截止日期为2024年4月26日，疗效数据截止日期为2024年8月1日。（图1）
图1.研究设计
基线特征
研究纳入20例患者，中位年龄（范围）为58（33-76）岁，其中男性13例（65.0%），女性7例（35.0%）。ECOG PS评分0分和1分的患者分别占45.0%和55.0%。肿瘤类型包括非小细胞肺癌（55.0%）、其他实体瘤（25.0%）、经典型霍奇金淋巴瘤（15.0%）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（5.0%）。既往接受过1线、2线、3线及以上治疗患者的比例分别为30%、45%和25%。PD-L1表达水平占比分别为：TPS<1%（10.0%），1%<TPS<50%（20.0%），TPS≥50%（15.0%），未知（55.0%）。
研究结果
安全性：BPI-371153安全性良好，未发生DLT，未达到MTD。无导致剂量降低、永久停药或导致死亡的治疗相关不良事件（TRAEs）发生。大多数≥3级TRAEs出现在1600 mg组。任意级别常见TRAEs为腹泻（70%）、呕吐（30%）、腹痛（25%）、ALT升高（20%）。≥3级TRAEs包括腹泻、淋巴细胞减少和皮肤感染（各5%），主要发生于1600 mg组。（图2）
图2.安全性
药代动力学与药效动力学：药代动力学显示血浆暴露量随剂量增加近似呈线性增长，平均半衰期为20.8-26.2小时，支持QD给药。药效动力学数据显示，BPI-371153具有免疫调节作用，增加了IL-18、IL-2、IL-6、CXCL-9和可溶性PD-L1水平。（图3）
图3.药代动力学与药效动力学
有效性：在PD-L1表达阳性实体瘤或淋巴瘤患者中观察到初步的抗肿瘤活性。4例肿瘤缓解的患者中，3例PD-L1高表达，1例为高肿瘤突变负荷（TMB-H）。17例疗效可评估受试者中，ORR为23.5%（95%CI：6.8-49.9），DCR为64.7%（95%CI：38.3-85.8）。（图4）
图4.抗肿瘤活性
典型病例：
病例1：一例复发的经典型霍奇金淋巴瘤患者在BPI-371153治疗2个月后肿瘤缩小67%，达到部分缓解（PR）。
病例2：一例既往接受过PD-1/PD-L1免疫治疗的肺腺癌患者在BPI-371153治疗12周后达到完全缓解（CR），并维持CR达6个月。（图5）
图5.病例
研究结论
BPI-371153具有良好的耐受性和可控的安全性，没有观察到DLT，未达到MTD。
药代动力学数据支持其QD给药；药效动力学显示其具有免疫调节潜力。
在≥600 mg剂量组观察到初步抗肿瘤活性，特别是在PD-L1高表达患者中。
1200 mg被选为后续剂量扩展阶段的推荐剂量，后续研究将进一步评估其疗效和安全性。
石远凯教授点评：
BPI-371153是一种新型小分子PD-L1抑制剂，本研究是首次人体试验，研究结果揭示了其在肿瘤免疫治疗领域的潜在效能：
1、创新的作用机制
BPI-371153通过诱导PD-L1的二聚化和内吞，显著减少细胞膜表面的PD-L1表达，从而强有力地阻断PD-1/PD-L1的相互作用。这种独特的小分子机制，与传统单克隆抗体类PD-L1抑制剂相比，可能具有更强的肿瘤组织穿透能力，同时也为开发更加经济和便利的免疫检查点抑制剂（ICIs）提供了可能。
2、安全性和耐受性良好
在这项研究中，BPI-371153显示了良好的安全性和耐受性，未观察到DLT，未达到MTD。尽管有少数患者出现≥3级TRAEs，如腹泻、淋巴细胞减少和皮肤感染，但这些不良事件均未导致永久停药，表明药物具有可管理的安全性特征。
3、良好的药代动力学特征
BPI-371153半衰期20.8-26.2小时，支持QD给药，可提高患者使用依从性，药物暴露表现出剂量依赖性，为后续开发的剂量选择提供有力支持。
4、免疫调节作用机制明确
药效动力学分析显示，该药物能够提升IL-18、IL-2、IL-6、CXCL-9等细胞因子和可溶性PD-L1水平，进一步证实了其免疫调节作用机制，为未来联合治疗的研究提供了潜在可能性。
5、初步抗肿瘤活性令人鼓舞
在17例可评估疗效的患者中，ORR为23.5%，包括1例CR和3例PR，DCR为64.7%，尤其是在PD-L1高表达或TMB-H患者中观察到的疗效支持BPI-371153进行更深入和广泛的研究。
6、小分子ICIs的前景广阔
与大分子抗体药物相比，小分子ICIs具有许多潜在优势，例如生产成本低、患者使用方便、避免输液相关反应、在免疫相关不良事件的管理中具有更高的灵活性等。尤其在当前临床对经济型免疫疗法需求不断增加的背景下，BPI-371153的开发更具临床意义。
综上所述，BPI-371153为小分子ICIs的研发提供了有力的支持。这项研究结果不仅显示了其安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，还为进一步的临床研究奠定了基础。未来的临床开发将进一步评估其在晚期实体瘤或复发/难治性淋巴瘤中的疗效和安全性，尤其是在PD-L1高表达患者中的应用潜力。
参考文献：
Yang J，et al.A first-in-human，phase I study of BPI-371153，a novel small-molecule PD-L1 inhibitor，in advanced solid tumors or recurrent/refractory(r/r)lymphoma.ESMO Asia Congress 2024，Abstract 59O
石远凯教授
肿瘤学博士肿瘤内科主任医师博士研究生导师
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
中国癌症基金会第八届理事长
雄安新区医学会第一届会长
雄安新区癌症中心首任主任
中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员
国家药监局药品审评专家咨询委员会委员
上海证券交易所科技创新咨询委员会委员
《中华医学杂志》副总编辑
进行抗癌药物及相关临床研究400余项，以第一和/或通讯作者发表文章400余篇，主编主译著作20余部，牵头制定国家诊疗规范、指南和专家共识30余部。
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