随着制药技术与医疗技术的进步，新型药物不断涌现，乳腺癌患者的生存期不断延长，尤其是CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗（ET）的联合应用，使得HR+/HER2-晚期乳腺癌（MBC）患者的生存期得到了突破性改善。然而，尽管CDK4/6i+ET已成为一线治疗标准，患者仍面临疾病进展的风险，且CDK4/6i治疗失败后，后续治疗方案的选择仍然缺乏统一标准，患者存在巨大的治疗需求。
编者按：随着制药技术与医疗技术的进步，新型药物不断涌现，乳腺癌患者的生存期不断延长，尤其是CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗（ET）的联合应用，使得HR+/HER2-晚期乳腺癌（MBC）患者的生存期得到了突破性改善。然而，尽管CDK4/6i+ET已成为一线治疗标准，患者仍面临疾病进展的风险，且CDK4/6i治疗失败后，后续治疗方案的选择仍然缺乏统一标准，患者存在巨大的治疗需求。
在此背景下，凭借独特的作用机制和显著的疗效，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）恩替司他上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，适应症为联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR+/HER2-，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。本文特邀请中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授对HR+/HER2-MBC患者的治疗现状及存在的挑战进行介绍和解读。
后CDK4/6i时代，HR+/HER2-MBC患者的治疗现状与仍存的挑战
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，约70%的乳腺癌患者为HR+/HER2-亚型[1]。基于PALOMA、MONARCH、MONALEESA以及DAWNA系列研究取得的较好生存数据，CDK4/6i获批并在临床应用，改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。目前，CDK4/6i+ET治疗已被NCCN、CSCO等国内外各大指南推荐[2-4]，成为当前HR+/HER2-MBC的一线治疗标准。但YOUNG BC-9真实世界研究数据提示，接受CDK4/6i治疗的患者，约12.5%会在6个月内出现疾病快速进展[5]。对于这部分患者，后续治疗方案的选择尤为重要，目前对于一线CDK4/6i治疗失败后的患者，指南尚无统一标准推荐，治疗选择有限且疗效不佳。
一线CDK4/6i治疗失败后，可以选择CDK4/6i跨线治疗、化疗、PAM通路抑制剂等手段进行下一步的治疗，但这些方案仍存在一定不足之处。尽管CDK4/6i跨线使用另一种CDK4/6i可以延长患者的生存期，但患者的治疗疗效有限。例如，postMONARCH研究显示，跨线使用另一种CDK4/6i的中位无进展生存期（PFS）仅为6个月，且总生存期（OS）数据尚不成熟[6]。传统化疗：YOUNG BC-9研究显示，CDK4/6i治疗失败后接受化疗的患者中位PFS仅为5.6个月[5]，由此可见，传统化疗方案疗效有限，且不良反应发生率较高。PAM通路抑制剂：针对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的新型靶向药物，如依维莫司和阿培利司，虽在部分携带PAM通路突变的患者中显示出疗效，但应用人群有限，且需依赖基因检测结果，同时伴随特殊不良反应需要引起重视。因此，对于既往接受过CDK4/6i+ET治疗的乳腺癌患者，需要寻找合适的治疗方案。
HDACi恩替司他具有独特优势，能延缓内分泌治疗耐药
HDACi通过调节组蛋白乙酰化水平，影响染色质结构和基因转录，从而实现对肿瘤细胞生长和增殖的抑制[7]。作为一种新型HDACi，恩替司他可选择性抑制Ⅰ类和Ⅳ类组蛋白去乙酰化酶、纠正异常的表观遗传状态、上调ER和芳香化酶表达，并恢复细胞对非甾体芳香化酶抑制剂（NSAIs）的敏感性，同时也能延缓内分泌治疗耐药。
既往，一项1期研究结果提示，依西美坦联合恩替司他在HR+晚期乳腺癌患者中显示出耐受性和抗肿瘤活性[8]。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队开展的Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）则进一步验证了恩替司他在中国乳腺癌患者中的疗效和安全性[9]。研究结果显示，恩替司他联合依西美坦治疗的中位PFS显著长于安慰剂组（6.32 vs.3.72个月），降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76，P=0.046）。
恩替司他组患者的中位OS为38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险达17%（HR 0.83，P=0.184），显示出了较好的生存获益。特别值得注意的是，恩替司他是目前唯一能够超过38个月中位OS的HDACi，为患者带来了更长的生存获益。
安全性方面，恩替司他组的总体安全性可控，≥3级不良反应发生率较低。导致停药的主要原因包括中性粒细胞减少症、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血等，但总体安全性可控。且相较于其他HDACi，恩替司他3-4级血液学不良反应的发生率更低，提高了患者的治疗耐受性和依从性。
恩替司他具有独特的药物设计，其半衰期长达61.9小时，一周只需服用一次，每次一片。这种便利的用药方式不仅减少了患者因频繁用药而带来的不便，也大大提高了患者的用药依从性。这使得患者能够更轻松地融入日常生活，减少了治疗对生活质量的负面影响。
恩替司他凭借自身优势为HR+/HER2-MBC患者提供了新的希望
CDK4/6i治疗失败后的患者面临巨大的治疗需求，而现有治疗方案存在诸多不足。恩替司他作为一种新型HDACi，凭借其独特的作用机制和显著的疗效，为后CDK4/6i时代的HR+/HER2-MBC患者提供了新的治疗选择。且恩替司他通过调节乳腺癌常见基因及相关信号通路发挥抗乳腺癌作用，不受生物标志物限制，可广泛应用于HR+/HER2-MBC患者。这种精准化的治疗策略，有助于提高患者的治疗疗效和生存质量。不仅为HR+/HER2-MBC患者带来了新的治疗希望，也推动了乳腺癌治疗领域的发展。随着恩替司他在临床中的广泛应用，将为更多患者带来获益。
参考文献：
1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.
2、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2024).
3、中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社
4、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）［J］.中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.
5、Li，Yi et al.“A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2-metastatic breast cancer.”Therapeutic advances in medical oncology vol.13 17588359211022890.11 Jun.2021，doi:10.1177/17588359211022890
6、Garcia-Martinez，Liliana et al.“Epigenetic mechanisms in breast cancer therapy and resistance.”Nature communications vol.12，1 1786.19 Mar.2021，doi:10.1038/s41467-021-22024-3
7、Garcia-Martinez，Liliana et al.“Epigenetic mechanisms in breast cancer therapy and resistance.”Nature communications vol.12，1 1786.19 Mar.2021，doi:10.1038/s41467-021-22024-3
8、Masuda N，Tamura K，Yasojima H，Shimomura A，Sawaki M，Lee MJ，et al.Phase 1 trial of entinostat as monotherapy and combined with exemestane in Japanese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer.BMC Cancer 2021;21:1269.
9、Xu，Binghe et al.“Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.”Acta pharmaceutica Sinica.B vol.13，5(2023):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001
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