CSCO国际视野丨吴令英教授、Dr. Dorigo和饶建宇教授：卵巢癌细胞疗法的关键问题
2024年CSCO会议的卵巢癌专场针对卵巢癌手术治疗、晚期患者药物治疗、新型药物研究数据等内容进行讨论。中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授担任专场主席，美国斯坦福大学Oliver Dorigo教授的报告聚焦“卵巢癌细胞疗法”，美国加州大学洛杉矶分校的病理专家JianYu Rao（饶建宇）教授讨论了“卵巢癌精准治疗策略”。会后，三位专家做客《肿瘤瞭望》“CSCO国际视野”栏目，针对卵巢癌的细胞治疗和精准治疗策略等话题展开深入探讨。
编者按：2024年CSCO会议的卵巢癌专场针对卵巢癌手术治疗、晚期患者药物治疗、新型药物研究数据等内容进行讨论。中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授担任专场主席，美国斯坦福大学Oliver Dorigo教授的报告聚焦“卵巢癌细胞疗法”，美国加州大学洛杉矶分校的病理专家JianYu Rao（饶建宇）教授讨论了“卵巢癌精准治疗策略”。会后，三位专家做客《肿瘤瞭望》“CSCO国际视野”栏目，针对卵巢癌的细胞治疗和精准治疗策略等话题展开深入探讨。
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时隔七年，《肿瘤瞭望》有幸再次邀请到三位专家进行圆桌讨论。首先请三位专家谈一谈对于2024 CSCO年会的印象。
吴令英教授：7年前，我们三人曾在2017 CSCO年会上聚在一起进行学术讨论。近几年，疫情阻碍了线下相聚，今年我们终于再一次相聚在美丽的厦门。2024 CSCO会议的组织规模很大，邀请了国际和国内各个领域的多位专家，会议日程覆盖了临床规范解读、临床热点讨论、正在开展的新技术进展和研究新数据等方面，对各个瘤种的学术内容都进行了很好的组织安排。比如，妇科肿瘤专场的日程涵盖CSCO指南解读、目前最新的标准治疗、国际前沿的研究进展、国内研究进展报告等。我们也从CSCO年会收集的论文中看到国内在这几年取得的成就，不再像过去那样大部分是回顾性研究，今年入选的论文都是科学性更强的前瞻性研究或随机对照试验（RCT）。我刚才也参加了其他亚专业的会场，发现这些会场也与我们妇瘤会场一样爆满。不论是学术交流氛围，还是各个学科/亚专业的日程设计，2024 CSCO都达到了空前的水准。
Oliver Dorigo教授：非常感谢吴教授再次邀请我参加讨论，饶建宇医生也是我非常亲密的朋友。我第一次参加CSCO会议是在2017年，那是一次非常愉快的参会经历。但不幸的是，不久后新冠疫情发生，之后几年我们无法来到中国参加CSCO会议等重要交流活动。妇科癌症领域的研究人员加强国际交流非常重要，CSCO会议给我留下了深刻的印象。我也同意吴教授的观点，我们现在有更多的试验数据可以为临床决策提供参考。在过去的10年里，卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的精准肿瘤学都取得了非常重大的进展，为治疗决策提供参考的生物标志物被发现。这些进展也在2024 CSCO有所展示，引发了广泛的兴趣。我很高兴看到会场座无虚席，期待未来几年我带着自己的成果回到CSCO会议作报告。
饶建宇教授：我很赞同吴教授和Dr.Dorigo的表达。CSCO年会是非常重要的会议，不仅在中国，国际效应也非常强。即使新冠疫情放慢了研究、合作和交流，但过去7年中美肿瘤领域都有非常多的进展。在这种背景下，CSCO为肿瘤领域的信息交流和国际合作提供了非常重要的平台，所以我很荣幸能够参加这次会议。
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在卵巢癌治疗领域，有哪几种细胞疗法展现出前景？请您谈一谈细胞疗法治疗卵巢癌的最新研究发现。
Oliver Dorigo教授：这是一个非常重要的问题。实体瘤的CAR-T细胞治疗是大家感兴趣的研究领域。我们已经成功开发了针对液体癌症（如白血病和淋巴瘤）的CAR-T细胞疗法，部分已获批用于临床。但实体瘤细胞治疗的进展并不如我们所愿。世界各地正在进行许多不同的试验，中国不同机构也开展了大量临床试验（我相信吴令英教授也是其中一员），探索各种CAR-T细胞疗法，以及使用其他基因重组技术修饰的T细胞疗法和使用其他细胞（例如巨噬细胞）的细胞疗法，可见这一领域充满机遇。我们将从这些试验中学到更多，但目前还处于早期研发阶段。
目前来看，卵巢癌患者通常可以耐受CAR-T细胞疗法。很多卵巢癌患者接受过多线化疗，在这种情况下，令人担忧的是患者能否耐受CAR-T细胞疗法的淋巴细胞清除，这会带来潜在毒性，但我认为细胞治疗有前景。如果能正确选择抗原（饶建宇教授在CSCO会场参与点评时提到了这一点），识别正确的抗原就非常重要。哪些抗原/蛋白质/肽在卵巢癌中表达非常高？我们确实需要了解哪些特定抗原分子在肿瘤细胞上高表达，才能使CAR-T细胞疗法有效。我在报告中讨论了在卵巢癌中使用腹膜内CAR-T细胞疗法，因为卵巢癌通常局限于腹腔，这一点相当独特，可以利用这个特点将CAR-T细胞直接输送到肿瘤细胞。
关于卵巢癌细胞疗法，我们还有很多东西需要学习，我会继续跟进相关研究进展，包括在中国的研究进展。
饶建宇教授：我完全赞同Dr.Dorigo的观点，他是细胞疗法方面的专家，特别是卵巢癌领域。卵巢癌细胞疗法这一领域进展很快，有很多新东西。我们讨论了为实体瘤找到细胞治疗的正确途径，因为实体瘤和血液肿瘤不太一样，一个很大的障碍是实体瘤存在肿瘤异质性，寻找重要抗原有一定的难度。这些亟待解决的问题凸显了开展更多合作交流的必要性，科学家和肿瘤学家必须共同努力解决一些问题，避免重复研究。
吴令英教授：细胞治疗用于血液肿瘤尤其是淋巴瘤的治疗效果比实体瘤更显著。在实体瘤细胞治疗方面，国内基本上还处在研究探索阶段。前期的研究也发现了一些细胞疗法用于卵巢癌有效的案例，但是相对而言，这些发现还是初步的结果。我们团队在不久的将来也会开展一些细胞疗法研究。我也赞同饶教授提出的“加强与国际同行交流合作，避免重复研究”的观点，希望我国在细胞疗法领域也能取得成果，至少能追赶国际前沿进展。
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尽管中国在卵巢癌细胞疗法领域还没有太成熟的结果，但在PARP抑制剂、免疫治疗、ADC等新药研究方面，国内已取得很多研究证据，您对这些研究成果有何评价？
吴令英教授：在卵巢癌领域，除了我们参与的国际合作研究之外，国内药企和国内同行也进行了很多国产新药的研究，其中一些成果引起了国际关注。
在PARP抑制剂方面，两项III期RCT研究PRIMA和PRIME均显示：尼拉帕利一线维持显著延长新诊断晚期卵巢癌全人群无进展生存期（PFS）。NORA研究证实尼拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌相比安慰剂延长PFS。恒瑞生产的PARP抑制剂氟唑帕利在后线和一线都获得成功：根据FZOCUS系列研究，氟唑帕利用于卵巢癌全人群一线维持治疗、不同BRCA状态的铂敏感复发患者的维持治疗都有值得肯定的疗效，在铂敏感复发治疗队列中1年PFS率接近70%。今年CSCO会议也报道了两项PARP抑制剂一线维持治疗的研究：氟唑帕利的FZOCUS-1总人群及亚组结果以及塞纳帕利的FLAMES研究数据。多个国产PARP抑制剂的研究数据也曾在国际会议上进行口头报告和交流，得到国际同行的认可。
关于免疫治疗，虽然卵巢癌是免疫冷肿瘤，在晚期或复发人群中，选择一部分合适患者进行免疫治疗也能够起到一定的疗效，免疫检查点抑制剂和细胞治疗等疗法值得进一步探讨。
ADC药物在卵巢癌领域是一个热点。中国药企研发的ADC药物涉及多个靶点，特别是TROP-2、B7-H4、B7-H3、HER2和叶酸受体α(FRα)等靶点，还有多个双抗药物正在研究中。目前中国的临床研究已经与国际基本同步，还涌现了很多首创（First-in-class）药物。
饶建宇教授：肿瘤不是一种病，而是一类病，因为肿瘤异质性是一个大问题，且各个种族的发病特点存在差异，比如不同种族的卵巢癌患者中BRCA突变率可能不同，亚裔肺癌患者中EGFR突变发生率比其他种族高得多，这凸显了在精准治疗方面进行国际合作的重要性。因为我一直在美国、欧洲等地区参与研究，看到了各地区的研究进步。加州西海岸的亚裔人群很多，我非常乐见中国在细胞治疗等肿瘤精准治疗领域的进展，因其不仅对中国患者有帮助，也可以造福全人类，帮助在美国的医生管理亚裔患者。
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饶教授在2024 CSCO讨论了卵巢癌精准治疗策略，请三位专家针对这一议题进一步分享见解。
饶建宇教授：卵巢癌精准治疗是很大的题目，但我们应该知道精准诊断是精准治疗的前提。作为病理医生，患者诊断不仅仅是确诊为癌症就足够了，一定要进行更明确的分析，比如基因检测和蛋白质表达分析，帮助临床医生根据靶点选择特定的药物，使患者从精准治疗中获益。精准诊断和精准治疗必须齐头并进才能成功。
吴令英教授：关于精准治疗，我也在2024 CSCO年会肿瘤病理专场作报告《HRD及BRCA阳性卵巢癌患者的治疗策略及对病理检测的需求》。病理检测的需求是为了更精准的诊断和治疗，不论ADC还是PARP抑制剂的研究都显示，在不同BRCA突变状态、同源重组修复缺陷（HRD）和同源重组修复完整（HRP）人群中，这些药物的疗效可能是不一样的，因此病理检测对于临床治疗指导和预后预测都有重要价值。
Oliver Dorigo教授：我完全同意饶教授的观点。如今，如果没有病理学家，内科医生、妇科肿瘤学家或任何治疗妇科癌症患者的人员都无法以有意义的方式实现精准治疗。我也是一名外科医生，没有麻醉师时外科医生无法进行手术，我们对病理学信息的依赖也是如此。临床医生有时很难确定正确的靶点、解释病理结果以及理解各种通路的含义，这就是需要病理学家告知我们的信息。病理学家和临床医生之间必须进行非常密切的合作和沟通。病理学家不一定知道临床医生感兴趣的靶点是什么，所以这确实需要临床医生和病理医生相互告知和教育。这就是我们取得进步的方式。
在美国，FRα在卵巢癌领域一直是抗体-药物偶联物（ADC）的热门靶点，2024 CSCO妇科癌症专场的一些演讲中也提到过。美国已批准一种靶向FRα的ADC药物Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）用于卵巢癌。MIRV用于铂耐药卵巢癌患者具有非常显著的获益，2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会又报道了PICCOLO试验中MIRV治疗FRα表达较高的复发性铂敏感卵巢癌的数据，其中至少一半接受治疗的患者对MIRV单药治疗有反应。MIRV不仅对铂耐药患者有效，而且对铂敏感患者也具有巨大益处，为FRαADC药物在卵巢癌领域的研发铺平了道路。还有其他FRαADC和针对其他靶点的ADC正在研发中。例如，在HER2领域，美国已有一种治疗卵巢癌和宫颈癌等妇科恶性肿瘤的ADC获批。因此，临床医生现在需要病理学家告知HER2在卵巢癌患者中是否表达得足够高，以便使这个药物成为患者有意义的治疗选择。
精准诊断领域已经发展起来了，饶教授比我更了解这一点，他们一直在开发许多不同的技术。我们需要开始整合这些庞大的数据集，利用人工智能（AI）分析数据（突变、表观遗传修饰、蛋白质表达等），以得出比现在更有意义、更能预测患者治疗的算法。这个目标将会实现，尽管需要耗费几年时间才能做到，但我们已经拥有实现这一目标的所有工具。
再说一次，肿瘤精准诊断的进展令人兴奋，内容非常复杂，但让我们看看它会走向何方。这一切都是为了患者的利益。我们需要记住，为一种治疗方案选择可产生治疗应答的患者很重要，但排除预计治疗无效、只有副作用的患者也非常重要。
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能否简要介绍您在卵巢癌领域开展的工作，目前正在进行哪些研究？
饶建宇教授：Dr.Dorigo刚刚已经回答了我的问题。目前肿瘤诊断领域出现了许多不同的技术、工具和产品，整合是关键词。未来最关键的问题如何找到最好的途径，将有效的技术整合在一起，从而为临床医生提供更加精确的诊断信息，并最终助力患者护理。比如，病理诊断可能需要结合放射影像学检查、组织学形态学改变、细胞分子水平改变和蛋白质基因组学等信息，我们可以依靠AI机器学习进行整合。整合所有诊断技术，开发一个智能诊断（smart diagnosis）的系统，这就是我们现在正在研究的内容。
吴令英教授：整合现有诊断技术形成智能诊断系统，对于肿瘤早期发现、精准治疗和早期复发诊断等方面都有临床指导意义，这也是我们的愿景，希望将来有机会和饶教授合作。我们团队针对难治性卵巢癌（比如铂耐药和HRP患者）进行了很多临床研究和临床转化研究，以寻找可提高5年生存的治疗方案，包括ADC类新药和不同药物组合方案的研究。
Oliver Dorigo教授：我参与卵巢癌免疫疗法的研发已有很长时间了，从疫苗开始，进行了十五年的研究。我认为，最近令人兴奋的研究焦点是一种腹膜内CAR-T细胞疗法，该疗法靶向一种名为B7-H3的蛋白质。B7-H3蛋白在卵巢癌中表达非常高。几周后，我们将开始治疗第一批患者，我希望未来能回到CSCO报告一些研究结果。
吴令英教授
主任医师、博士生导师
北京协和医学院长聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院辽宁医院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO妇科肿瘤专家委员会主任委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员
中国妇幼保健协会常务理事等
Oliver Dorigo教授
斯坦福大学妇科肿瘤科主任兼副教授
研究兴趣：免疫疗法的应用（特别是研发用于治疗卵巢癌的疫苗和细胞疗法）
研究成果发表在《病毒学杂志》、《美国国家科学院院刊》、《免疫学杂志》和《癌症基因治疗》等期刊
饶建宇教授
Jianyu Rao，MD，FAcadTM
加州大学洛杉矶分校(UCLA)病理学和流行病学终身教授
UCLA细胞病理学部主任，曾任妇科病理学部主任，国际远程病理学部主任，以及细胞技术学院医学主任
癌症生物标志物和预防研究、分子细胞病理学、泌尿系统癌症病理学和妇科病理学、数字病理学、癌症纳米机械研究领域的知名专家
他的杰出成就包括建立了首个国际远程病理学项目用于患者第二意见咨询，研究肌动蛋白细胞骨架重塑在癌症发生和进展中的作用，以及研究细胞纳米机械分析作为癌症的生物标志物
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