11月20日，“汉霖有约·品读”系列读书会第5期在线上举行。本期读书会继续秉承“2024肿瘤领域学科诊疗交流”主题，聚焦于乳腺癌脑转移药物的系统治疗进展。北京大学肿瘤医院梁旭教授、解放军总医院第五医学中心张少华教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授担任本期读书会的大会主席，他们在开场致辞中对“汉霖有约·品读”系列读书会的学习意义表示肯定，并概览了抗体偶联药物（ADC）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在乳腺癌脑转移治疗中带来的理念变革。
编者按：11月20日，“汉霖有约·品读”系列读书会第5期在线上举行。本期读书会继续秉承“2024肿瘤领域学科诊疗交流”主题，聚焦于乳腺癌脑转移药物的系统治疗进展。北京大学肿瘤医院梁旭教授、解放军总医院第五医学中心张少华教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授担任本期读书会的大会主席，他们在开场致辞中对“汉霖有约·品读”系列读书会的学习意义表示肯定，并概览了抗体偶联药物（ADC）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在乳腺癌脑转移治疗中带来的理念变革。
梁旭教授
医学博士、北京大学肿瘤医院乳腺内科、副主任医师
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
北京医学会乳腺疾病学分会委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
2005年毕业于北京大学人民医院临床医学专业，毕业后在北京大学临床肿瘤学院乳腺内科工作至今，长期从事晚期乳腺癌诊疗工作。并分别于日本东京癌症中心和法国居里研究所访学，从事乳腺癌相关转化医学研究。主要研究方向及工作重点为晚期乳腺癌规范化治疗和个体化治疗，作为主要协助者完成十余项国际、国内多中心晚期乳腺癌临床研究工作，在核心期刊和SCI收录期刊上发表论文十余篇。
张少华教授
解放军总医院第五医学中心
医学博士、副教授、硕士生导师
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO乳腺癌专家委员会常务委员、副秘书长
医学参考报乳腺疾病频道编辑部主任
中国抗癌协会乳腺整合防筛专委会副主任委员
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
I期临床试验病房主任
辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
01
从DB-12研究看ADC药物在乳腺癌脑转移中的应用
在北京大学人民医院刘淼教授主持下，复旦大学附属肿瘤医院秦文星教授带来题为“从DB-12研究看ADC药物在乳腺癌脑转移中的应用”的报告。秦文星教授首先回顾了IIIb/IV期DB-12研究，该研究入组经治HER2阳性转移性乳腺癌（HER2+mBC）伴和不伴脑转移（BMs）的患者。其中，BM队列的12个月PFS率达61.6%，12个月CNS PFS率为58.9%，CNS ORR为71.7%，显示出T-DXd持久的全身和颅内临床疗效。非BM队列的ORR为62.7%。在安全性方面，T-DXd未发现新的安全信号，间质性肺病/肺炎仍需关注。该研究有望为HER2+mBC脑转移患者带来新的治疗希望。
最后，秦教授进一步展望了ADC在乳腺癌脑转移中的应用，包括ADC的联合治疗策略（ADC联合TKI、抗VEGF和放疗）、HER3-DXd、ESG401等新型ADC的应用及颅内病灶基因组等生物标志物的探索。
专家讨论·亮点荟萃
李晓燕教授：DB-12研究纳入了大量未经治疗的活动性BMs患者，且CNS ORR达到80%以上，说明T-DXd药物对脑转移患者是有效的。ADC同步联合放疗，临床上还是会出现放射性脑坏死。在系统治疗后，再应用局部治疗，可能减缓患者长期的脑损伤。贝伐珠单抗对脑水肿的脱水效果非常好，也是很好的药物联合选择。目前脑转移研究特点包括设计多个小样本队列，且纳入活动性脑转移患者。未来真实世界研究中，可以尝试多种试验设计，包括纳入颅内肿瘤体积大的患者，设置不同洗脱期等。目前，鞘内注射主要用于软脑膜转移的患者，可以通过腰椎或Ommaya囊的给药途径，给予甲氨蝶呤、阿糖胞苷等传统化疗药及曲妥珠单抗等靶向药。
孙冰教授：脑转移放射治疗的持续作用时间可长达半年左右，在放疗前后的三个月内使用药物治疗理论上都应属于联合治疗范畴。对于放射性脑坏死需考虑多方面的影响因素：多次小剂量放疗后发生放射性脑坏死发生率低于单次大剂量放疗；颅内大病灶放疗后发生放射性脑坏死的发生率高于颅内小病灶。ADC药物联合放疗可能不会显著增加放射性坏死的发生，而是由于随着乳腺癌脑转移患者存活时间的延长，放疗的远期不良反应逐渐累积。对于颅内大肿瘤，可考虑先行系统治疗，待病灶缩小，再行SRS治疗，局控率可能更高，也可能会减少放射性坏死的发生率。
赵珊珊教授：DB-12研究设计上，未与TKI进行头对头对比，也未纳入TKI经治的患者，尚不足以说明对于HER2阳性脑转移患者，ADC的疗效优于TKI。此外，除了药物系统治疗外，手术、放疗等局部治疗的应用时机，即系统治疗与局部治疗的排兵布阵，是未来进一步探讨的。
陈祎霏教授：在真实世界研究中，T-DXd似乎没有带来类似临床研究中的疗效。比如今年一篇ASCO的报道中，纳入29例脑转移患者，HER2阳性脑转移患者ORR仅为10%，16例HER2低表达患者的ORR仅为6%。既往的科室数据，在后线脑转移患者中，T-DXd也未能显示良好的疗效。
秦文星教授：有关脑转移治疗的排兵布阵，目前没有标准答案。T-DXd治疗和放疗、手术如何排兵布阵，要依据患者具体情况来定。如果是稳定性脑转移，或者不需要立即控制的脑转移患者，会考虑先系统治疗，再局部治疗。此外，T-DXd的高DAR和均一性、使用非ABC转运蛋白降低对细胞毒性载药的外排作用、较好的透膜性能够发挥旁观者效应等机制，可能是T-DXd治疗脑转移有效的重要原因。
02
TKI药物在乳腺癌脑转移中的研究进展
在中国人民解放军总医院赵卫红教授主持下，大连医科大学附属第二医院徐岭植教授带来了题为“TKI药物在乳腺癌脑转移中的研究进展”的报告。
徐教授首先从脑转移的病理生理学方面探讨了脑转移及局部治疗后血脑屏障被破坏的机制，并分享了基础研究的结果，然后梳理了LANDSCAP、TBCRC-022、NALA、PHENIX、PERMEATE、HER2CLIMB等不同类型脑转移系统治疗的循证医学证据、TKI的联合治疗策略及HER2阳性脑转移患者的治疗优化路径。
此外，徐教授还介绍了乳腺癌脑转移治疗的前沿进展，旨在为此类患者提供个性化的综合治疗策略，贯彻多学科诊疗模式，结合系统治疗、局部治疗、基础和转化研究成果，让患者获得更优的治疗结局。
专家讨论·亮点荟萃
杨飏教授：临床中，HER2阳性和三阴性乳腺癌患者发生脑转移的比例并不低，患者常出现头痛、视物模糊等症状。近年来，小分子TKI联合ADC治疗取得不错疗效，可以避免全脑放疗导致的脑损伤并发症，给患者更多生存时间。此外，除了药物分子量小外，从解剖学角度如淋巴管等其他调控机制也可以为药物透过血脑屏障路径提供新的思路。
闫文姬教授：靶向HER2的TKI、ADC等药物取得了较大的突破性进展，需要考虑晚期乳腺癌患者的排兵布阵。虽然T-DXd的临床研究取得了较好的数据结果，但临床中患者的经济情况等实际问题也需考虑在内。如果应用ADC联合TKI，后续的治疗可能会受限。临床实践中，当患者应用T-DXd后，有进展趋势时，会考虑联合贝伐珠单抗，颅内病灶能得到较好控制。未来更多的联合方式值得探索。
王文彦教授：转移灶和原发瘤存在较大差异，尤其是颅内转移瘤的肿瘤微环境，如星形胶质细胞的分布不同等，可能导致药物耐药，所以颅内治疗和全身治疗可能要采取不同的治疗策略。如果颅内病灶≥2cm，会优先局部治疗。临床中，TKI治疗疗效较好，但进展后，换ADC药物，难达到像临床试验中预期的疗效。大小分子联合治疗策略可能是未来趋势。此外，要注意脑转移患者的筛查和评估，CT易漏掉颅内病灶，可采用不同的影像学检查方法进行评估。囊性病灶在临床中也较常见，如果病灶偏大，易破裂出血，因此建议对这部分患者，进行手术治疗，也可改善颅脑周围水肿。
彭媛教授：目前，对局部治疗和系统治疗的先后顺序，能否同时治疗或序贯治疗，存在争议。在脑转移患者的MDT讨论中，对于脑转移合并颅内高压等症状较重的患者，放疗会加重脑水肿、脑疝风险，或可通过药物治疗先改善和控制症状。此外，一些脑转移表现为囊性病灶的患者，应如何优选治疗也值得进一步探讨。
孙冰教授：关于囊性病灶，特别是大体积病灶，有些患者可并发囊内出血而加重占位效应，或者在局部放疗后大量囊液难以吸收，因此导致患者预后不好。个人尝试将囊性脑转移按照病灶大小来分类治疗：≥3cm的大病灶，优选手术治疗，或用Ommaya囊抽掉积液，然后放疗；而对于多发、伴有大体积病灶，无法实施手术时，可考虑全脑（同步病灶推量或序贯SRS治疗）；对于小病灶，放疗效果通常较好。
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