新一代抗体偶联药物（ADC）在机制上的改良和升级，使其更具高效、低毒特征，众多新型ADC已经或即将改变乳腺癌的临床实践。在2024年圣安东尼奥乳腺癌国际研讨会（SABCS 2024）上，中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授在亮点壁报环节汇报了我国自主研发的新型HER2 ADC药物SHR-A1811，用于经过多重治疗且存在HER2表达或突变的多种实体瘤的1期研究。此次更新的数据与既往发表于JCO的首次分析数据保持一致，显示了SHR-A1811具有积极的抗肿瘤活性和可控的安全性。《肿瘤瞭望》特邀姚和瑞教授分享其研究成果如下。
编者按：新一代抗体偶联药物（ADC）在机制上的改良和升级，使其更具高效、低毒特征，众多新型ADC已经或即将改变乳腺癌的临床实践。在2024年圣安东尼奥乳腺癌国际研讨会（SABCS 2024）上，中山大学孙逸仙纪念医院姚和瑞教授在亮点壁报环节汇报了我国自主研发的新型HER2 ADC药物SHR-A1811，用于经过多重治疗且存在HER2表达或突变的多种实体瘤的1期研究。此次更新的数据与既往发表于JCO的首次分析数据保持一致，显示了SHR-A1811具有积极的抗肿瘤活性和可控的安全性。《肿瘤瞭望》特邀姚和瑞教授分享其研究成果如下。
研究简介
HER2抗体偶联物SHR-A1811用于391例经多重治疗且存在HER2表达或突变的多种实体瘤患者的疗效和安全性：一项全球性、多中心、首次人体、I期研究（摘要号：PS8-08）[1]
背景：
SHR-A1811是一种由曲妥珠单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷SHR169265组成的抗HER2 ADC，已在经过多重治疗且存在HER2表达或突变的多种实体瘤患者中显示出显著的肿瘤反应和可控的安全性（Yao.et al.，JCO，2024）[2]。在此，我们首次展示SHR-A1811的无进展生存期（PFS）分析结果和更新的安全性结果，包括额外1年的随访和从307例扩展到391例患者的队列。
方法：
本研究的入组患者为HER2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤患者，且对标准治疗有耐药性或不耐受。SHR-A1811给药剂量为1.0至8.0 mg/kg，每3周静脉注射一次。主要终点包括剂量限制性毒性、安全性和II期推荐剂量（RP2D）。
△研究设计
结果：
从2020年9月7日至2024年1月12日，共有391例患者接受了SHR-A1811治疗，包括136例HER2阳性（HER2+）乳腺癌、110例HER2低表达（HER2-L）乳腺癌、42例胆道癌、39例尿路上皮癌、22例妇科癌、14例结直肠癌（CRC）、13例胃或胃食管交界处腺癌（GC/GEJ）、4例非小细胞肺癌（NSCLC）和11例其他类型的实体瘤。这些患者接受过中位3线（IQR 25）的转移性疾病治疗。其中，261例（66.8%）患者的ECOG体能状态为1，196例（50.1%）患者有肝转移，186例（47.6%）患者有肺转移。
截至数据截止日期（2024年2月29日），HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌和非乳腺肿瘤的中位随访时间分别为13.4个月、9.5个月和6.3个月。不良事件在发生率、严重性和特异性方面与既往报道保持一致。没有发现新的安全性信号。247例（63.2%）患者报告了3级治疗相关不良事件（TRAEs），26例（6.6%）患者因TRAEs停止治疗。间质性肺病的发生率较低，仅有10例（2.6%）患者，且主要为1级或2级。
△常见不良事件和ILD事件
在肿瘤反应可评估的患者中，HER2阳性乳腺癌经确认的客观缓解率（ORR）为79.1%（95%CI：71.2～85.6），HER2低表达乳腺癌为62.0%（95%CI：52.2～71.2），非乳腺肿瘤为40.0%（95%CI：31.5～49.0）；中位持续缓解时间（DoR）分别为23.6个月（95%CI：15.6～NE）、12.2个月（95%CI：7.3～NE）和15.2个月（95%CI：9.9～20.9）。HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者的中位PFS分别为20.0个月（95%CI：15.1～NE）、11.0个月（95%CI：8.2～13.7），各种非乳腺癌实体瘤的中位PFS范围为3.4至8.5个月。
在肝转移乳腺癌患者中，中位DoR和PFS（HER2阳性：中位DoR未达到，中位PFS为20.0个月；HER2低表达：中位DoR为10.8个月，中位PFS为10.9个月）与整体乳腺癌患者一致。同样，内脏转移乳腺癌患者的中位DoR和PFS（HER2阳性：中位DoR为23.7个月，中位PFS为21.9个月；HER2低表达：中位DoR为9.9个月，中位PFS为9.8个月）也与整体乳腺癌患者一致。此外，HER2阳性非乳腺癌实体瘤患者显示出与整个非乳腺癌实体瘤队列相比，在ORR（45.1%）、DoR（中位15.2个月）和PFS（中位7.9个月）方面有更好的趋势。
△不同HER2表达状态乳腺癌及非乳腺癌实体瘤的疗效
结论：
这次更新的分析再次证实了SHR-A1811在经过多重治疗且存在HER2表达或突变的多种实体瘤患者中，具有可控的安全性和值得期待的疗效。该方案用于HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、CRC、GC/GEJ和NSCLC患者中的关键研究结果备受期待。
研究者说
HER2阳性以及HER2低表达乳腺癌约占总体乳腺癌的60%～70%[3]，在其他实体瘤中也存在一定比例的HER2表达或突变。近年来，T-DXd等新型ADC为此类乳腺癌患者提供了新的治疗选择，在HER2+、HR+、三阴性（TNBC）等不同亚型乳腺癌中均带来了治疗变革。但仍需研发更多中国原创的新型ADC，以满足更多中国患者的治疗需求，改善治疗的可及性。
SHR-A1811是我国自主研发的新型HER2 ADC，由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、四肽链接子（GGFG）以及载荷SHR169265组成。SHR-A1811具有高效的细胞毒性、显著的“旁观者效应”，以及良好的循环稳定性，这主要得益于其药物机制层面的优势。首先，该ADC的载荷SHR169265为新型拓扑异构酶I抑制剂依喜替康的衍生物，可以避免与常用乳腺癌化疗药（如紫杉类或微管抑制剂）的交叉耐药，且活性是传统化疗药的1000倍；更重要的是SHR169265加入了手性环丙基产生的空间位阻效果，使其稳定性和膜透性更好，从而增强“旁观者效应”；且半衰期降低，清除效率提高；此外，SHR-A1811的药物抗体比（DAR）经过优化为5.7，在平衡安全性的情况下使疗效最大化[4-5]。我们既往报道的药代动力学（PK）研究显示，21天血浆中载荷释放率＜1%，表明该复合物在血浆中的结构非常稳定，脱靶率较低[4]。
△SHR-A1811的药物结构
上述这项研究是我们团队领导的SHR-A1811全球、多中心、首次人类I期试验，2024年10月《临床肿瘤学杂志》（JCO）刊载了该研究入组307例实体瘤患者的数据[2]，此次SABCS大会上进一步报道扩大至391例患者的数据。总体上我们可以看到SHR-A1811保持了较高的抗肿瘤活性和较低的治疗毒性。在HER2+乳腺癌、HER2-L乳腺癌、非乳腺癌实体瘤中的ORR分别高达79.1%、62.0%、40.0%，在数值上达到或超越了既往报道的同类研究，DoR和PFS也表现出相同的趋势[6-8]。此外，SHR-A1811的安全性良好，常见不良事件以中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少等血液毒性事件为主，临床处理经验较为成熟；而间质性肺病（ILD）的发生率仅为2.6%，且均为1-2级；晚期经治患者的DB-01研究中T-DXd的ILD发生率13.6%，1%为3级。这些初步的临床试验疗效和安全性数据，进一步印证了SHR-A1811的药物机制优势。
▽本研究数据与既往同类研究数据（非头对头对比，请谨慎解读）
鉴于SHR-A1811表现出的巨大治疗潜力，目前该方案已经有较为广泛的研究布局。此次SABCS大会的口头报告和亮点壁报中，分别报道了SHR-A1811用于HER2+早期乳腺癌和HR+/HER2-L早期乳腺癌新辅助治疗的两项II期研究，均显示积极的抗肿瘤活性。中山大学孙逸仙纪念医院领导的SHR-A1811二线治疗晚期HER2+乳腺癌III期临床试验也正在开展中，期待能够带来更多好消息，为我国乳腺癌患者提供更多新型ADC的治疗选择。
参考文献
[1]Herui Yao，et al.Efficacy and safety of SHR-A1811，an anti-HER2 antibody-drug conjugate(ADC)，in 391 heavily pretreated multiple solid tumors with HER2-expression or mutations:a global，multi-center，first-in-human，phase 1 study.SABCS 2024;PS8-08
[2]Yao H，Yan M，Tong Z，et al.Safety，Efficacy，and Pharmacokinetics of SHR-A1811，a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate，in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors:A Global Phase I Trial.J Clin Oncol.2024;42(29):3453-3465.doi:10.1200/JCO.23.02044
[3]Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488
[4]Herui Yao，et al.Safety，tolerability，pharmacokinetics，and antitumor activity of SHR-A1811(a HER2-targeting ADC)in HER2-expressing/mutated advanced solid tumors:a global phase 1，multi-center，first-in-human study.2023 AACR，CT175.
[5]Ting.Z，et al.SHR-A1811，a novel anti-HER2 ADC with superior bystander effect，optimal DAR and favorable safety profiles.2023 AACR LB031.
[6]Modi S，Saura C，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2020;382(7):610-621.doi:10.1056/NEJMoa1914510
[7]Modi S，Park H，Murthy RK，et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J.Clin.Oncol.2020，38，1887–1896.
[8]Meric-Bernstam F，Makker V，Oaknin A，et al.Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors:Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial.J Clin Oncol.2024 Jan 1;42(1):47-58
姚和瑞教授
中山大学孙逸仙纪念医院肿瘤内科
教授、主任医师、博士生导师、副院长
中国医院协会精准医疗分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤心脏病学分会常务委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会后任主任委员
广东省医学会肿瘤学分会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会副主任委员
广东省医院协会医学伦理专业委员会副主任委员
赵一鸣
中山大学孙逸仙纪念医院I期临床研究中心医师、助理研究员
上海交通大学八年制博士，中山大学博士后
以第一作者身份发表7篇SCI，作为sub-I或研究医生参加多项国际、国内多中心临床试验，并在ESMO及SABCS等学术会议进行口头汇报或壁报展示。
京公网安备 11010502033352号