ASCO 2014最重要的四项研究中，其中ALTTO研究得出的是阴性结果，即在曲妥珠单抗基础上加用拉帕替尼（联合或序贯）用于早期HER-2阳性乳腺癌术后辅助治疗，并未延长生存，反而增加毒性。这样的结果对于之前对“1+1>1”报以热烈期待的医生和研究者来说，不啻于泼了一盆冷水。不仅如此，它还对当前新药审批和临床试验替代终点的认识敲响了警钟：美国FDA已经基于病理完全缓解率加速批准了几种药物，但现在看来，病理完全缓解率与患者的长期预后似乎并不能完全画上等号。

　　在ASCO现场，《肿瘤瞭望》特邀大会主席Clifford A.Hudis教授与我国乳腺癌专家徐兵河教授对话，讨论ALTTO试验结果及其对HER-2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗实践的影响。

　　《肿瘤瞭望》：您能否总结下ALTTO研究结果及其对临床实践的意义？

　　Hudis教授：ALTTO是第一个大型的辅助治疗试验，它将两种不同的、抗-HER2靶向治疗药物联合应用。标准的抗-HER2靶向治疗药物是曲妥珠单抗，其次为这项研究中的拉帕替尼。拉帕替尼是口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。有一些其他方案在曲妥珠单抗基础上增加了拉帕替尼，并观察到其疗效。如在HER-2阳性转移性乳腺癌中有作用；再如在早期HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗或手术切除前，靶向联合治疗能使病理完全缓解率（pCR）增加一倍。因此，我们对这项研究曾给予了很大希望。

　　然而，在ALTTO研究中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼并没有改善患者的无疾病生存和总生存。这让大家很失望，因为我们想进一步改善患者的预后。但是当患者的预后已经很好时，很难再继续改善。

　　我们希望通过术前化疗化疗或靶向治疗，从乳房肿瘤的变化来提高pCR率，进而取代传统的辅助治疗试验。假设pCR得到改善，就能够有效预测患者无病生存期和总生存期。这项研究挑战了这个假设，拉帕替尼能使pCR增加一倍，但是却不能够提高无病生存率和总生存率。药物研发的捷径也受到了挑战。

　　徐兵河教授：我完全同意Hudis教授的观点，ALTTO试验结果是阴性的。我也参加了这项III期试验。ALTTO试验共入组800多例患者，其中，中国5个研究中心共有441例患者入组，我院入组120多例。ALTTO试验结果显示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗辅助治疗的患者无病生存率并未显著优于曲妥珠单抗单药治疗，曲妥珠单抗序贯拉帕替尼也不优于曲妥珠单抗单药。

　　《肿瘤瞭望》：ALTTO试验结果示：早期HER-2阳性的乳腺癌中，与曲妥珠单抗单药治疗组相比，拉帕替尼序贯曲妥珠单抗治疗组并没有改善患者的无病生存期。可能的原因有哪些？这与药物的作用机制、曲妥珠单抗使用时间不足还是别的因素有关？

　　Hudis教授：在这里我无法解释，你不能猜测任何一种可能。这项研究并没有达到主要终点事件，结果是阴性的。这项研究也不能回答这个问题。

　　《肿瘤瞭望》：与曲妥珠单抗单药相比，联合或序贯拉帕替尼，会不会产生更多的副作用？

　　Hudis教授：（该试验中）没有任何一种方案比曲妥珠单抗标准治疗更好，因此目前拉帕替尼在辅助治疗中并没有得到认可，因此哪种方案毒性更大其实没有关系。

　　《肿瘤瞭望》：已有足够的证据显示曲妥珠单抗维持一年治疗是HER-2阳性乳腺癌的治疗标准。那么从ALTTO试验的新数据中，早期HER-2乳腺癌的治疗中应该遵循哪些规则？

　　Hudis教授：由于这项辅助治疗试验结果为阴性，因此我们的临床实践不会因它而产生任何变化。众所周知，从2005年起，近10年了，我们都遵循曲妥珠单抗维持治疗一年。延长曲妥珠单抗治疗时间的研究并没有得到阳性的结果，缩短治疗时间的研究结果也并不令人欣慰。2005年规定曲妥珠单抗标准治疗时间为一年，现在也是。需要强调的是，我们没有办法利用ALLTO做任何事情，除非能确定我们在做正确的事情。

　　徐兵河教授：ALTTO试验需要更长时间的随访。曲妥珠单抗维持治疗一年仍是HER-2阳性乳腺癌的治疗标准。

　　《肿瘤瞭望》：最新实践指南推荐，HER2阳性晚期乳腺癌仍建议抗HER-2治疗。它推荐一线治疗中曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇联合使用。您能否解释下做出这种建议的依据？

　　Hudis教授：HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗指南依据于CLEOPATRA试验。CLEOPATRA试验设计简单：对照组为紫杉醇（当年的多西他赛）联合曲妥珠单抗，试验组为紫杉醇（多西他赛）、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗三药联合。这项研究，无论是无进展生存期、总生存期，还是缓解率都得到了阳性结果，并且只增加了少许毒性，因此帕妥珠单抗获得美国批准。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉醇联三药联合也成为了HER-2阳性转移性乳腺癌的标准治疗方案。在许多方案中，包括我们的研究中，由于II期研究中多西他赛毒性非常高，紫杉醇周疗取代多西他赛似乎更好。HER2阳性乳腺癌一线治疗标准方案应该是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合化疗。

　　徐兵河教授：中国还没有批准使用帕妥珠单抗，因此我们在这方面没有足够的临床经验。