中美乳腺癌的流行病学情况如何，引起乳腺癌的主要原因有哪些？

　　Hayes教授：不同国家的乳腺癌发病率不同。美国乳腺癌发病率增高是由于筛查率增高和发病率本身增高两方面因素造成。目前，美国应筛查人群几乎达到了100%的筛查率，因此发病率应该已经处于平台期。亚洲的情况与美国不同，这里三十年前几乎没有乳腺癌，如今乳腺癌已经如胃癌和食道癌一样普遍，这是现代化的标志之一。为什么现代化和城市化会导致乳腺癌发病率增高，我认为是文化变化所致。在过去，我们的曾祖母、祖母时代在15、16岁月经初潮，17岁生育第一胎，哺乳2～3年，数个月经周期后再次怀孕。一百年前绝经年龄可能是40～45岁，因为月经来潮需要消耗大量能量。当代的情形是，女孩们10、11岁首次月经，因为职业因素第一胎生育延迟至20多岁后期或30多岁，绝经延至50～55岁。现代化导致的这种循环雌激素暴露水平显著增高是乳腺癌发病率增高的关键因素。当然，不考虑乳腺癌，这种现代化对社会是有益的，女性可以平等参与社会和职业活动，人群整体健康水平提高。乳腺癌发病原因还有很多尚未了解，但我不认为目前有更多手段可以预防乳腺癌，我们无法使女孩初潮年龄延至18岁，也无法让她们19岁就生育，我们能做的是继续筛查和宣教。

　　徐兵河教授：乳腺癌是中国女性最常见恶性肿瘤，近年来发病率持续升高，每年新增21万病例，这一数字与美国持平。我认为最主要原因是生活方式改变，如Hayes教授所谈。中国乳腺癌筛查率在大城市逐渐提高，北京和上海所有女性都可进行乳腺癌和宫颈癌筛查，但在小城市和农村，筛查并不普遍。大城市中的生活方式接近西方，因此发病率高；小城市和农村发病率较低。

　　HER-2的发现和靶向治疗对于乳腺癌治疗具有里程碑意义， HER-2检测的背景、目的和意义是什么？

　　Hayes教授：人表皮生长因子受体-2（HER-2）对乳腺癌治疗的意义是肿瘤学领域重要的突破之一。HER-2于1980年代被首次报道，Dennis Slamon博士等在Science杂志上汇报其具有预后意义。针对HER-2的曲妥珠单抗问世是乳腺癌治疗的巨大突破，首先是用于转移性乳腺癌，随后，4项主要的辅助治疗临床试验显示其不仅降低复发，还降低死亡率。如今HER-2阳性乳腺癌治愈率如睾丸癌一样高。除曲妥珠单抗外，目前还有其他针对HER-2的治疗手段如ado-trastuzumabemtansine、帕妥珠单抗、拉帕替尼。这些治疗药物不仅可用于辅助治疗预防复发，也改善转移性乳腺癌生存率。密歇根大学十多年前诊断为转移性乳腺癌的患者中10%～15%至今存活，其中许多患者治愈；这很令人惊讶，15年前这些患者都可能死亡。

　　就如何确定HER-2阳性患者而言，HER-2阳性检测曾经相当混乱，2006年ASCO和美国病理学协会（CAP）合作试图标准化肿瘤生物标志物检测。当时临床肿瘤学家、病理学家、外科医生和患者代表在ASCO总部汇聚一堂，震惊于HER2检测在北美各地的不一致性。我们在CAP内部施行运用能力比对验证（PT）。我们不要求必须做这项检测，但如果检测，就必须方法正确，并得到PT证实。这样，我们在北美标准化了HER-2检测，随后欧洲也采纳了同样的指南，现今HER-2检测标准化程度非常高。目前，ASCO和CAP正在试图将我们的做法扩展至发展中国家，尤其是可以负担曲妥珠单抗的国家，帮助其标准化HER-2检测。

　　我们采用了临床试验中的阳性和阴性临界值。目前，我们担忧HER-2检测临界值标准设定过高，HER-2（2+）但没有HER-2扩增的患者，可能也能从曲妥珠单抗或其他药物治疗获益。美国乳腺癌和肠癌外科辅助治疗项目（NASBP）和其他机构合作正在开展一项临床试验（NSABP B47），纳入HER-2（1+）或（2+）但荧光原位杂交技术（FISH）阴性患者，随机接受化疗联合曲妥珠单抗或单用化疗，以期回答上述担忧。这项试验结果可能改变临床实践，如果结果阴性，表明目前的临床点可以继续使用，如果阳性，那么抗HER-2治疗可扩大至更多人群。

　　最近，ASCO更新了HER-2检测指南。新旧指南中HER-2检测判断标准有哪些变化？

　　Hayes教授：2007年指南发布时，我们并不十分清楚曲妥珠单抗辅助治疗的长期毒性。临床试验结果仅仅在一年前公布。因此，指南重视HER-2检测的特异性更甚于敏感性，将临界点设定得非常高，确保不会对可能不能获益的患者过度治疗。2013年指南更新时，临床试验有了5～6年的随访，显示曲妥珠单抗治疗一年长期毒性较低。能有一种能够治愈患者且不良反应非常少、主要问题是价格的药物，这非常好。因此，2013版指南的思路是宁可过度治疗，也不要因为避免毒性而对可能获益患者治疗不足。例如，2007版指南要求30%细胞HER-2阳性才能判定为3+，2013年降低为10%。新指南澄清FISH的必要条件。如果核芯活检HER-2阴性，但存在任何可能倾向，应重复检测以免遗漏可能获益患者。新指南考虑到染色体复制的可能性，染色体复制与基因扩增不同，基因扩增是染色体的一部分扩增，染色体复制是整条染色体双倍或多倍复制。当存在染色体复制时，HER-2/CEP17比值将<2.0，所以当细胞存在染色体复制时（≥6拷贝/细胞）时，比值<2.0也被判定为阳性。这种情况很罕见，指南的改变不会影响很多患者，但我们的思路是宁可过度治疗，更敏感而不是更特异。

　　中国目前HER-2检测情况如何，特别在晚期乳腺癌，例如，转移性乳腺癌患者，有必要再次检测HER-2吗？

　　徐兵河教授：中华医学会病理分会和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会每年举行一到两次联合会议，讨论HER-2和ER/PR检测指南。中国的HER-2检测指南参照ASCO-CAP指南。中国所有早期乳腺癌患者都要进行ER/PR和HER-2检测，为辅助治疗提供指导。对转移性乳腺癌患者，尽管指南建议活检，但只有少数医院进行HER-2检测。

　　Hayes教授：如果患者核芯活检肿瘤分级为1级，ER和PR阳性，HER-2完全阴性，其HER-2阳性可能性很小，美国指南不推荐重新检测。如果患者分级为2级或3级，ER和PR阳性，HER-2（1+或2+），指南推荐重新染色。我的临床实践显示，与2013年前相比，越来越多的患者被判定为HER-2阳性。这是好的变化，更多患者可以从抗HER-2治疗获益。

　　中美HER-2阳性乳腺癌治疗现状如何，特别是复发转移性乳腺癌？

　　徐兵河教授：在美国，几乎每个HER-2阳性乳腺癌都能接受抗HER-2治疗。但在中国接受这一治疗的患者比例很小。由于医疗保险不完善和地区间不同，仅约1/3患者可获得抗HER-2治疗。例如仅10个城市将曲妥珠单抗进入医保覆盖范围，而大部分地区的患者不能使用。对HER-2阳性乳腺癌患者，国际ASCO指南推荐的一线治疗药物为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗，二线治疗药物是TMD-1或拉帕替尼加卡培他滨。而在中国帕妥珠单抗和TMD-1仍未获批。因此，仅有两个药物曲妥珠单抗和拉帕替尼可用。如果患者辅助治疗中使用过曲妥珠单抗，那么在复发转移后，如果医生认为他们仍能够从这一药物治疗中获益，那么就可以保留曲妥珠单抗，改用另一种化疗药物。另一种选择是拉帕替尼加卡培他滨。

　　我们不知道中国有多大比例的早期乳腺癌和转移性乳腺癌患者在使用曲妥珠单抗和其他抗HER-2药物。CBCSG发起了两个全国范围内的大型研究项目，一个是面向早期乳腺癌患者的女娲项目，另一个是面向转移性乳腺癌的精卫项目。目的是了解应用抗HER-2药物治疗乳腺癌患者的比例。一旦获得数据，我们就可以与保险公司和政府部门协商，尽量促使医保覆盖此类药物。

　　Hayes教授：对转移性乳腺癌患者有多种治疗方法，使用怎样的疗程尚存争议，是否起始治疗就用曲妥珠单抗和培妥珠单抗联合的方案没有答案。对辅助治疗，HER-2阳性患者都应使用曲妥珠单抗。曲妥珠单抗很少单独使用，一般与紫杉醇联合。两药联合治疗患者预后好，5年随访复发率小于5%。对预后不佳的患者，尤其在新辅助治疗时，我们联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。我们正在等待这种联合应用的临床试验结果，回答是否可用于手术后、应用多长时间的问题，预计1年内可得到结果。辅助治疗时不使用拉帕替尼，美国和欧洲的大型临床研究，疗效不及曲妥珠单抗。

　　我们正在寻找用数学方法确定药物相对价值和卫生获益的方法。延长生命和无进展生存是其价值所在，毒性高低也与价值相关。在美国，一些药物也需要付费，这时医生和患者就需要衡量该药物与标准治疗相比是否更有价值。让患者使用高价药的途径有两种：一种是降价；另一种是协助患者、医生衡量一种治疗策略的费用并进行比较。至少我们将成本引入了决策制定过程。目前的情况正如HIV治疗药，大的医药公司已开始考虑降低药价以使低收入国家的患者可以使用。乳腺癌治疗药亦如此。我们应庆幸有如此多的有效的靶向药，但不尽其用就不能产生效用。

　　对于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者，抗HER-2治疗的策略是什么？

　　对于在辅助治疗时使用过曲妥珠单抗的患者，治疗策略是什么？

　　徐兵河教授：对HER-2阳性转移性乳腺癌患者，我们推荐持续的抗HER-2治疗并与手术和化疗联合。

　　Hayes教授：我们推荐患者终生使用抗HER-2治疗。根据美国新近的临床试验，HER-2的多样性表达不稳定。如果一种肿瘤称其为HER-2阳性，应该有10%~100%的细胞是阳性的。这是随时间而变的。因此，我们开始考虑用连续的病理或循环肿瘤细胞能否检测此类肿瘤的HER-2表达。我们希望开展一项TDM-1联合或不联合常规化疗的的临床试验。验证这样一个假说：HER-2阳性细胞100%的患者不需要化疗，而10%阳性的患者TDM-1联合化疗优于单用TDM-1。这可能提高治疗费用，但不给予患者不起作用的药物也可以降低费用。这真是一个激人奋进的时代，年轻一代医生应保持进步。

　　徐兵河教授

　　徐兵河，中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院内科主任，主任医师，教授，博士生导师。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、北京乳腺病防治学会理事长、北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员，国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家组成员和St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识组成员。

　　Daniel F. Hayes教授

　　医学博士，ASCO研究员（FASCO），密歇根大学综合肿瘤中心乳腺癌研究Stuart B. Padnos项目教授。主要兴趣：乳腺癌试验治疗学和肿瘤标志物。工作主要集中于肿瘤标志物如HER-2、CA15-3、循环肿瘤细胞和在乳腺癌治疗中具有预后判断或预测价值的药物基因组学的研发和验证。是建立肿瘤标志物检测国际指南、临床应用标准方面的主要参与者。Daniel F. Hayes教授2011~2014年任职ASCO委员会主任，并将接任ASCO主席（2016-2017）。