山东省肿瘤医院 于金明 余以珊

中国工程院院士 于金明教授

　　肿瘤治疗模式的转变经过不断的探索而演变。从经验治疗模式开始，发展至循证医学模式，循证医学以大量统计学数据得到群体化治疗指导信息，常引起临床医生错误的认知- “one-size fits all”。个体化医学在这种背景下应运而生，个体化医学期望能依据患者的临床、病理、分子基因水平的参数做到“量体裁衣”。精准医学是个体化医学的衍生与升华，具体说来，精准医学是应用个体现代遗传学信息与大数据分析，结合大量临床经验和大数据实现疾病精准分类以及个体化的疾病诊治与预防和全程健康管理；是以个体化为基础，以基因和蛋白组学研究为前提，以大数据分析为主要手段的新型医学模式。是未来肿瘤治疗的发展方向，也是解决当前乳腺癌放疗瓶颈的根本。

大数据

　　乳腺癌的放射治疗地位在大数据临床研究中得到证实。在2005年之前，多数临床研究均提示保乳治疗后的放射治疗可减少局部复发，但是对于总生存影响不大。2005年早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)统计了78项临床试验(包含42000名患者)患者的局部复发及15年生存，通过这项大型荟萃分析首次证实保乳术后接受放疗或者是乳房切除术后接受胸壁±区域淋巴结放疗，不仅仅可减少局部复发，随着时间的推移，还可转化为生存上的获益。结果发表于同年The Lancet杂志上，此大数据临床研究首次肯定了乳腺癌放射治疗对于生存的积极作用。

　　为了明确保乳术后放疗及乳腺切除术后放疗对生存的影响，EBCTCG于2011年统计了17项随机试验10801保乳术后患者放疗后的10年局部复发及15年总生存的影响，最后得出结论“保乳术后放疗每减少4名患者的10年局部复发，可避免1名患者的15年死亡”，基于此项大数据研究再次确立了保乳术后放疗的地位，在NCCN指南也作为I类证据推荐。应用同样的方法， 2014 年EBCTCG对3786名乳房切除术后放疗（PMRT）10年局部复发及20年总生存的大型荟萃分析证实“对于淋巴结阳性患者，PMRT每减少1.5名患者的10年局部复发，可避免1名患者的20年死亡”。此项大数据研究还证实了1~3个阳性淋巴结患者接受PMRT可获得生存获益，基于此项研究，同年NCCN指南强烈推荐1~3淋巴结乳房切除术后患者接受胸壁放疗。

　　大数据临床研究数据的更新，推动临床指南的制定与修改。尽管大数据在一定程度上推动了乳腺癌放疗的进展，但是由于个体差异，故根据大数据的结果制定的治疗方案不一定是完美的，对于乳腺癌精准放疗，我们还需遵守以下三条原则：个体化、最少化、简单化。

个体化

　　个体化即解决好肿瘤差异性治疗问题。肿瘤的异质性是普遍存在的，是指肿瘤遗传不稳定与分子基因自身的多样性，包括患者个人异质性、肿瘤空间异质性及时间异质性；个体化提示我们应进行“量体裁衣”的个体化治疗。

　　乳腺癌是个体化治疗的典范，乳腺癌的分子分型与患者可选择的治疗及预后明确相关。目前我们已知的与乳腺癌局部区域复发（LRR）相关的因素包括：

　　与肿瘤负荷相关的影响因素——包括原发灶大小、有无淋巴结浸润及有无脉管侵犯等因素；

　　与分子生物学特性相关因素——包括ER、PR、HER-2、Ki-67等，如三阴性乳腺癌复发率较高，即使给予更广的手术切缘及更高的放疗剂量其复发仍不可避免；

　　分子分型时代到来，大多数患者可接受多种手段的治疗，一种治疗手段疗效的提高可能降低其他手段的绝对获益，分子分型指导下的全身治疗对乳腺癌局部区域控制的贡献率在不断增加，如辅助化疗可分别降低＜50岁患者及50~69岁患者约37%和30%的局部复发率；

　　内分泌治疗 5年三苯氧胺治疗可降低50%局部复发率，绝经后5年阿那曲唑治疗可进一步降低约20%的局部失败率。

　　精准医学时代组学研究及影像学研究将带给我们更多信息，我们可依据这些信息，制定乳腺癌局部复发风险分层，进而选择是否需要术后放疗。

最少化

　　最少化即解决好既不错杀也不能漏掉，找到需要治疗大群体中少数不需要治疗的患者，找出不需要治疗大群体中少数需要治疗的患者。

　　前哨淋巴结活检（SLNB）患者相较于腋窝淋巴结清除（ALND）患者可明显减少术后淋巴水肿，提高生活治疗。保乳治疗患者SLNB若为阳性应如何选择呢？基于Z0011研究及IBCSG23-01两项研究均提示对于有1~2枚SLN转移早期乳腺癌患者行保乳治疗的患者，由于乳腺切线野放疗作用使得I-II组腋窝接受了一定剂量照射，可不必行ALND或腋窝放疗。

　　2015年KunklerIan于Lancet Oncology发表了Prime II随机对照研究结果证实符合条件（≥65岁；T1-2N0M0；ER/PR+；切缘-；肿瘤分化好G1-2）的患者术后只内分泌治疗是安全的，可免除术后放疗 。无独有偶，Anthony Fyles在2015年JCO上提出：低危患者（＞60岁、 T1、 G1-2），其中Luminal A型保乳术后患者或不需放疗。

　　同样，对于PMRT的适应症我们也应该做到“最少化”。仅仅依据阳性淋巴结≥4枚应该行PMRT，其中是否有某种亚型可免除放疗？

简单化

　　“少即是多”-用最简单的技术解决复杂问题，乳腺癌放疗技术的核心是使复杂的技术简单化，选择选择有效、低毒、经济的放疗手段。

　　2013年ASTRO 5大明智选择中提出“对于年龄≥50岁的女性早期浸润性乳腺癌，全乳腺照射作为保乳治疗的一部分可考虑短疗程放疗”。加拿大Ontario研究将接受保乳手术、切缘阴性及腋窝淋巴结阴性患者随机分到常规分隔组（50Gy/25次/35天）及大分割组（42.5Gy/16次/22天），研究结果显示两组10年局部控制、无进展生存时间及美容效果疗效相当。

　　另一明智选择中还提到“不要常规使用调强放疗技术行全乳腺照射作为保乳治疗的一部分”。调强放疗目前在全乳照射已广泛应用，但并无证据表明其优于三维适形放疗。野中野的三维适形放疗其既能实现同期加量照射，又能减少放疗所需费用，为目前推荐的全乳照射方式。

　　肿瘤治疗是一个复杂的系统工程。目前乳腺癌可选择的治疗方式众多，如手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗，可选择治疗方式及组合是众多的，故正确选择适宜患者的治疗方式并最优的排兵布阵是一门艺术。这种最优化的治疗方案不仅包括乳腺癌放疗方式、剂量、分割的选择，也包括乳腺癌放疗与其他治疗方式的最佳结合，还包括放疗或其他治疗的最佳时间窗。在这个过程中，切忌犯盲人摸象的错误，应统观全局，全程管理。

　　肿瘤的治疗永远在“未知—已知—新的未知”这条路上不断循环。成也规范，败也规范，成也指南，败也指南 ，我们期待精准放疗带领我们走出目前的乳腺癌放射治疗的瓶颈，通过大数据研究、组学研究及影像学研究，回顾过去乳腺癌治疗相关数据，不断创新，获得突破，从而改变治疗指南和专家共识。