背景：阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）。阿帕替尼单药在晚期乳腺癌的II期研究中得到了一定的疗效并且副作用可耐受，在三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为3.3个月和4.0个月，中位总生存期（overall survival，OS）分别为10.6个月和10.3个月。总治疗反应和疾病控制率(DCR)可分别达到16.7%和66.7%。本研究为全口服药物II期临床研究，目的为探讨口服长春瑞滨联合阿帕替尼在晚期乳腺癌联合治疗的疗效和安全性。

 

方法：本前瞻性II期研究纳入HER2阴性经蒽环类或紫杉类治疗过的、一线治疗以上的晚期乳腺癌患者，计划入组40例。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括客观反应率（ORR）、DCR、总生存期（OS）以及安全性。患者均接受每日口服阿帕替尼425/500mg联合口服长春瑞滨60-80mg/m2 第1、8、15日，21日/周期。阿帕替尼的初始计量根据年龄、体重和患者一般情况由医生决定。所有患者每2周期（6周）接受CT/MRI评估疗效直至疾病进展。不良反应（AEs）根据CTCAE4.0评级。

 

结论：目前本研究提示阿帕替尼联合口服长春瑞滨在接受多程治疗的转移性HER2阴性乳腺癌患者体现了一定疗效并且可以耐受。

 

 

 

袁芃教授：目前，中国原癌基因HER-2阳性乳腺癌患者的发病率占20%左右，HER-2阴性乳腺癌患者的发病率约为80%。随着分子基因分型逐渐贯穿治疗始终，明确乳腺癌患者的肿瘤分子分型具有重要意义。按分子分型乳腺癌可分为luminal型、HER-2(+)型和Basal-like型（三阴性），即HER-2阴性乳腺癌患者又分为Basal-like型和luminal型。这两类HER-2阴性乳腺癌患者在前期治疗和晚期转移方面可能存在差异性。HER-2阳性乳腺癌患者可以选择靶向药物进行治疗，而HER-2阴性患者不适用靶向治疗方案。大部分研究先对HER-2阴性患者进行初步研究，后期再细分Basal-like型（三阴性）和luminal型进行研究。

 

 

袁芃教授：首先，阿帕替尼作为抗血管生成药物，靶点主要为VEGFR-2受体，作用靶点较为明确。目前，抗血管生成小分子化合物多为多靶点药物，国内经批准上市的单靶点抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂仅有阿帕替尼。一方面，阿帕替尼适应症为晚期胃癌，前期研究数据证实阿帕替尼对其它肿瘤也具有一定疗效。抗血管生成药物作用机制是使肿瘤异常血管正常化。血管正常化后其它化疗药物、内分泌药物路径则更通畅，因此采用化疗药物联合阿帕替尼疗效可能更显著；另一方面，长春瑞滨应用于晚期乳腺癌患者一线、二线治疗疗效较好。国外研究数据显示，口服长春瑞滨与静脉给药长春瑞滨效果相近。相比之下，口服长春瑞滨不良反应相对较低，也更具便利性。综合阿帕替尼与口服长春瑞滨以上特点，我们设计了阿帕替尼联合口服长春瑞滨方案在接受多程治疗的HER2阴性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究。

 

该研究的目的主要有两个方面：其一、观察阿帕替尼联合口服长春瑞滨方案的不良反应及疗效；其二、阿帕替尼和长春瑞滨均为口服药物，可以给患者带来便利性，适用于长期居家治疗或社区治疗的患者，能够节省医疗资源。另外，在试验设计方面，阿帕替尼剂量设计为425mg/d或500mg/d，根据患者体重、既往史给患者选择初始剂量。长春瑞滨按常规剂量给药。入组患者均为HER-2阴性晚期乳腺癌患者，选择二线及以上阿帕替尼联合口服长春瑞滨治疗方案。该研究设计入组40例患者，为单臂临床研究，全部患者均采用阿帕替尼联合口服长春瑞滨方案，便于更好观察阿帕替尼联合口服长春瑞滨的疗效及患者的耐受性。

 

 

袁芃教授：去年我们开始启动阿帕替尼联合口服长春瑞滨方案在接受多程治疗的HER2阴性乳腺癌患者中的相关研究，目前已入组20例患者，准备在大会上报告的数据实为3个月前数据，即已有16例患者可以进行疗效评价。研究过程中，针对 75%患者进行了剂量减量，部分患者出现不良反应，积极采取措施，也取得了处理相关不良反应的经验。本次大会即将公布的结果为初步研究结果，敬请期待本次大会相关数据的公布。

 

 

袁芃教授：HER-2阴性晚期乳腺癌患者治疗时间及过程较长，不论是化疗方案还是靶向治疗方案等，都是为了给患者提供更多治疗选择及更多延长患者生存的机会。希望这项研究的新数据可以为这类患者提供更多选择，使患者获益更多。

 

下一步研究方向主要有以下几个方面：第一、开展化疗联合阿帕替尼相关的进一步研究。临床研究发现，患者可能半年或1年后出现疾病进展，因此可开展阿帕替尼联合其它口服化疗药物跨线治疗的相关研究。第二、化疗联合小分子TKI相关基础研究方面较为薄弱，需开展化疗联合阿帕替尼的基础研究，以便为后期临床研究提供更多数据，例如，针对对乳腺癌干细胞和肿瘤微环境的影响等方面开展研究。