近期《肿瘤瞭望》特别邀请到北京大学肿瘤医院邸立军教授，对HER2阳性晚期乳腺癌治疗的原则和趋势进行了深入解读。

 

HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的分子分型之一，目前我们对它的研究比较多。随着抗HER2靶向药物引入临床，这类乳腺癌患者的疗效得到明显提高，但是仍有部分患者会出现复发/转移，从而进展至晚期。

 

HER2阳性晚期乳腺癌大概有两类：一类是确诊时即为Ⅳ期的患者，还有一类是既往辅助治疗后出现复发/转移的患者。后一部分人群中还有抗HER2治疗后复发/转移以及因延迟抗HER2治疗的复发/转移。

 

目前针对HER2阳性晚期乳腺癌，诊断上提倡组织病理的再确诊，对有可能取得的复发灶和转移灶分别进行病理检查，确认转移灶的生物学行为是否与原发灶一致。虽然从原发灶到转移灶HER2表达总体来说变化不大，但不同医院检测水平不同，所以为避免误诊要重新确认。另外还有大概10%左右的患者HER2表达会出现变化，所以重新做病理也是必需的。

 

一般HER2阳性晚期乳腺癌确诊后的治疗基本原则首选抗HER2治疗，是联合化疗还是联合内分泌治疗，要根据激素受体状态、肿瘤负荷以及复发病情来决定。至于抗HER2药物的选择，还要结合患者既往是否使用过抗HER2治疗以及治疗的时间，如果没有用过抗HER2治疗，那么首选曲妥珠单抗联合化疗，病情不严重也可联合内分泌治疗（激素受体阳性）。

 

随着抗HER2靶向药物研发的推进，目前抗HER2药物有很多，包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1和其他在研项目。但是国内现在只有曲妥珠单抗和拉帕替尼，因此一线治疗选择多选择曲妥珠单抗联合化疗或内分泌治疗，对于一些特殊病例也可选择拉帕替尼。部分晚期患者经初期一线治疗后疾病能够缓解一段时间。

有研究数据显示，晚期患者抗HER2治疗最好的疗效大概是12个月的无进展生存（PFS），但终究还是会发生耐药，这面临二线治疗决策问题。国际上现在推荐二线优选T-DM1，但国内没有，根据患者既往一线的疗效，有几种选择：一个是继续使用曲妥珠单抗，更换化疗药物；一个是曲妥珠单抗和化疗都换掉，选用新的靶向药物如说拉帕替尼；如果患者不能耐受化疗，可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗。具体到每个患者，情况不同可能选择也不一样。

 

 

临床上可以看到有些HER2阳性乳腺癌患者虽然一线应用曲妥珠单抗治疗，但后续疾病进展迅速。这其中一部分原因是原发耐药，开始2~3个月治疗就无效，即使联合化疗疗效也不佳。还有一部分患者初始治疗有效，一段时间后发生继发性耐药，疾病进展。

 

针对抗HER2治疗耐药原因的研究有很多，包括因抑癌基因PTEN缺失导致ErbB受体下游信号通路PI3K/AKT的激活；抗体和受体结合受阻，曲妥珠单抗被封闭；HER2蛋白胞外部分裂解，无法与曲妥珠单抗结合；另外还有抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）减弱等等。目前临床中还不能明确判断某个患者是哪种耐药，只是在经验上或者小的探索性研究上有一些新发现。

 

一线抗HER2治疗失败，如果停用曲妥珠单抗时间比较长（比如至复发间隔时间＞12个月以上），可以考虑可能再次应用曲妥珠单抗；如果初始治疗无效或者是治疗过程中疾病进展，可能换一个靶向药如拉帕替尼更好，同时联合一个新的化疗药物。但是现在缺少这种头对头直接比较的研究。

当然也有一些研究提示（GBG26研究），一线抗HER2治疗失败后的患者，后续二线治疗选择比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药，结果提示：联合治疗的疗效显著优于卡培他滨单药。传统理念认为如果一线解救治疗失败后，二线一般会摒弃之前一线所用的全部药物，而这项研究继续曲妥珠单抗不变，更换新的化疗药，证实了即使疾病进展后持续抗HER2治疗认识非常必要的，这个理念也被其他试验所重现（EGF100151 EGF104900）。但是对于曲妥珠单抗原发耐药的患者保留曲妥珠单抗是否是最佳策略，也就是说GBG26是不是最佳策略还有许多需要商榷的内容。  鉴于我们现在只有两种抗HER2靶向治疗，临床实践中更多还是倾向于换一个靶向药，加上新的化疗，根据情况决定是否保留曲妥珠单抗。

 

另外，患者的经济情况和药物可及性也是考虑是否更换靶向药的重要因素。从费用上来看，拉帕替尼现在一个周期16000元，价格更便宜一些。而且拉帕替尼是口服制剂，给药方便，如果联合卡培他滨患者就不需要住院，这也是优势。方便性、可及性、经济性是选择拉帕替尼的一个方面，但更多要考虑疗效。

 

从思路上，乳腺癌一线抗HER2治疗失败后，二线选择作用机制不一样的靶向药物，拉帕替尼是个机会，但是我们现在没有明确的生物标志物来判断是继续用曲妥珠单抗还是换拉帕替尼。有一些研究探索提示换一个旁路激活或胞内阻断机制的药物可能会更好。

 

St.Gallen国际乳腺癌会议主要针对早期乳腺癌，我参会的感受是治疗理念讲得比较多，而新的临床试验结果并不多。今年贯穿会议乳腺癌治疗“加减法”其实就是个体化治疗。过去讲的个体化就是该强的强，该弱的弱，不是所有人都用一个方案。

个体化是乳腺癌治疗的大趋势，无论是手术、化疗，还是内分泌治疗、靶向治疗都如此。乳腺癌的靶向治疗主要是抗HER2，有以下几个趋势：一个是抗HER2治疗强度上是在做“加法”。因为HER2是关键基因，加强靶向治疗可能对提高疗效更有帮助，所以出现了多个靶点药物联合的趋势。

 

另一个探索是化疗做“减法”，更有针对性，并不是所有HER2阳性患者都用同一个化疗方案。通过临床试验和实践的总结我们发现，只要保证抗HER2治疗，部分早期乳腺癌不用很强的化疗也能够取得良好的疗效。

 

乳腺癌靶向的“加法”有两个方面：一种是单位时间内药物增加强度，另一种是延长治疗时间。而在延长抗HER2治疗时间方面，HERA研究中曲妥珠单抗治疗2年或1年对比，结果显示2年并没有使患者远期生存得到明显改善。

 

2016年公布ExteNET研究显示，1年曲妥珠单抗治疗后再延长1年的来那替尼治疗，与单用1年曲妥珠单抗相比患者的无病生存（DFS）得到改善。乳腺癌“加法”治疗中，延长靶向治疗时间是一个趋势，但还没有特别强的证据。

 

现在靶向治疗“加法”探索更多为同时联合两个靶向药，而且相关研究大部分集中于新辅助治疗领域。辅助治疗因临床研究周期比较长，目前还处于在研阶段。在新辅助治疗中，有研究发现双靶向联合化疗与单靶向联合化疗相比，病理完全缓解（pCR）率提高近15%～20%。靶向药物的联合方式也很多，比如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加化疗，曲妥珠单抗联合拉帕替尼加化疗等等。从结果来看，现有的术前双靶向加化疗组合方案pCR率能够达到60%。

过去我们认为新辅助治疗的对象都是那些需要保乳或者肿瘤负荷比较大、Ⅱ期以上的乳腺癌患者，但是现在有新的理念认为，新辅助治疗决策需要根据分子亚型。对于部分HER2阳性或三阴性乳腺癌，即使为早期也提倡进行新辅助治疗，特别是双靶向联合的新辅助治疗可能会取得一个更好pCR率。

 

即使是肿瘤＜1cm的早期（T1a、T1b）HER2阳性患者，与HER2阴性相比预后还是差，所以这部分患者也应该进行辅助抗HER2治疗。国内现在双靶向选择可能只有曲妥珠单抗联合拉帕替尼加化疗，那么对于小肿瘤（＜1cm）患者，术后辅助是否还要用同样的化疗强度治疗八个周期，实际上不是。APT研究显示，早期患者（＜3cm、无淋巴结转移）应用12周紫杉醇周疗联合1年曲妥珠单抗，3年DFS达到98.7%。所以，建议低危小肿瘤患者在抗HER2治疗基础上，化疗要做“减法”。

 

在新辅助治疗领域，化疗做“减法”还有更前沿的探索，一部分HER2阳性患者甚至可以免去化疗。现在有Ⅱ期临床研究（百例左右样本）显示，单纯双靶向治疗的pCR接近30%，加上化疗达到60%。这意味着有一半患者可能不需要化疗就能取得很好的缓解，但是我们还不能分辨具体是哪些患者，未来可能通过基因芯片和分子生物学的分析筛选出靶向治疗获益最大群体。