肿瘤瞭望：2017年6月24日，由国家癌症中心、北京乳腺病防治学会共同主办，中国医学科学院肿瘤医院承办的“国家癌症中心乳腺癌多学科诊疗高峰论坛暨第三届北京乳腺病防治学会学术年会”在北京隆重召开。
会议期间，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授以《HER2阳性早期乳腺癌的未来》为题，对抗HER2治疗领域的最新研究成果进行了深度解读。《肿瘤瞭望》特将马飞教授的报告整理为图文，以飨读者。
马飞教授
“早”、“晚”各不同
早期乳腺癌（EBC）和转移性乳腺癌（MBC）的治疗策略大不相同。MBC的治疗目标是延长生命，提高生活质量，患者不可避免因乳腺癌死亡；然而，EBC在现有的治疗条件下有很大机会被治愈，因此应想办法消灭残留肿瘤，降低未来肿瘤复发/转移的风险，主要治疗策略包括（新）辅助系统治疗、手术及放疗等。
残酷的现实是，即使早期乳腺癌有很良好的预后前景，但仍有大约1/3的EBC患者因各种原因疾病进展至晚期，给患者家庭及整个社会带来沉重的医疗负担。因此，如何进一步改善早期乳腺癌患者的预后是摆在临床工作者面前的一项艰巨任务。
HER2阳性患者预后仍需提升
HER2阳性乳腺癌是备受临床关注的一类乳腺癌亚型，抗HER2靶向药物的出现彻底改变了这类患者的治疗模式，其中最重要的四项辅助治疗临床研究分别为HERA、NCCTG N9831/NSABP B-31以及BCIRG 006试验。这些经过长期随访的大型临床研究均证实，曲妥珠单抗标准1年治疗能够显著降低HER2阳性早期乳腺癌患者的复发/转移风险。
中国医学科学院肿瘤医院开展了一项乳腺癌抗HER2治疗真实世界研究，针对2000年至2012年共1398例接受手术及辅助治疗的HER2阳性乳腺患者，回顾性分析他们的治疗模式和预后。研究发现，有超过半数患者未接受抗HER2治疗，这在中国其他不发达地区可能更为突出。而应用曲妥珠单抗联合化疗的乳腺癌患者，预后获益非常明显。
另一方面，国外有数据显示，超过50%的HER2阳性晚期乳腺癌来源于EBC复发。一旦进入晚期阶段，纵然有多种抗HER2靶向药物可以联合应用，推迟肿瘤进展，但患者终究难逃死亡的命运。所以HER2阳性早期乳腺癌患者应尽早接受有效治疗，对于临床医生，探索更加有效的抗HER2疗法也迫在眉睫。
抗HER2辅助治疗新探索
2013年，圣安东尼奥乳腺癌研讨会上来自美国的研究者报告了一项大型随机对照、Ⅲ期乳腺癌临床试验BETH，在高危HER2阳性患者的术后辅助治疗中增加贝伐珠单抗，联合曲妥珠单抗+化疗，评估贝伐+曲妥的双靶向治疗能否改善患者预后。遗憾的是，随访3年后并未发现贝伐珠单抗对患者的无病生存有明显帮助。
另一项大型HER2阳性乳腺癌辅助治疗研究ALTTO试验对比了四个治疗组，分别是曲妥珠单抗单药、拉帕替尼单药、曲妥珠单抗→拉帕替尼、曲妥珠单抗联合拉帕替尼。医科院肿瘤医院也入组了全球最大的样本量，但很遗憾，无论是曲妥珠单抗序贯还是同时联合拉帕替尼治疗，都没有显示出比单药曲妥珠单抗更好的疗效（无病生存无明显改善）。
BETH和ALTTO研究失败之后，研究者将乳腺癌抗HER2辅助治疗的目光聚焦于帕妥珠单抗。与曲妥珠单抗类似，帕妥珠单抗是新一代人源化单克隆抗体类药物，通过与HER2胞外受体结构域Ⅱ区的结合，能够特异性抑制HER2受体二聚化。研究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗能够更全面地阻断HER2信号转导。
国内的临床医生对帕妥珠单抗可能并不陌生，在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗当中，帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗联合化疗方案，可以进一步延长患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）时间。而在新辅助治疗领域，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗也能大幅改善乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR），并有提高远期生存率的趋势。
APHINITY证实双靶向抗HER2辅助治疗潜力
基于前面的应用经验，今年ASCO年会上，来自德国的Gunter von Minckwitz教授报道了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗作为HER2阳性乳腺癌辅助治疗的Ⅲ期临床试验APHINITY研究，这是双靶向抗HER2首次在辅助治疗中获得阳性结果。
在APHINITY研究中，HER2阳性，淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的乳腺癌患者随机分配进帕妥珠单抗组或安慰剂组，两组患者均接受为期1年曲妥珠单抗辅助治疗联合化疗。
进入随机分组的患者共有63%为淋巴结阳性，36%为激素受体阴性（帕妥珠单抗组2400例，安慰剂组2405例）。帕妥珠单抗治疗组有171例（7.1%）患者疾病复发，安慰剂组则有210例（8.7%）(HR=0.81， P = 0.045)。
中位随访45.4个月，估算的3年无病生存（iDFS）率在双靶向组为94.1%，优于安慰剂组的93.2%（HR=0.81， P=0.045），HER2阳性患者的复发或死亡风险下降19%。估算的4年无病生存（iDFS）率分别为92.3%和90.6%，提高了1.7%。
安全性方面，两组心衰、心源性死亡和心功能不全都不常见。3级以上腹泻几乎只在化疗期间发生，帕妥珠单抗组略高于安慰剂组（9.8% vs 3.7%）。两组的健康相关生活质量无差异。
亚组分析显示，淋巴结阳性乳腺癌患者和激素受体阴性乳腺癌患者获益更为显著。在淋巴结阳性患者中，帕妥珠单抗组和安慰剂组的3年iDFS率分别为92.0%和90.2%（HR=0.77; P = 0.02）。在激素受体阴性患者中，两组3年iDFS率分别为92.8%和91.2%（HR=0.76; P=0.085）。
乳腺癌辅助治疗模式转变
从绝对获益的数字来看，似乎双靶向抗HER2为患者带来的无病生存率增加并不明显，但考虑到曲妥珠单抗已将辅助治疗疗效提升到很高的程度，帕妥珠能够突破瓶颈实属不易。改变临床实践主要有两种治疗模式，一种是所谓“开天辟地”，建立全新治疗手段，比如曾经的化疗、内分泌治疗以及靶向治疗；另一种是“锦上添花”，即改善现有标准治疗，使肿瘤的复发/转移风险进一步下降，患者获益进一步提升，这无疑更难。
从乳腺癌治疗模式的变化不难发现，在“锦上添花”型创新中，通常患者的绝对风险下降达到0.5%~3.6%，总生存的绝对提升达到0.6%~2.9%即称得上明显获益。因此，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗辅助治疗为患者提供的无病生存改善具有一定的临床价值。
HER2阳性早期乳腺癌的未来方向
早期乳腺癌的抗HER2治疗探索之路远未终止，除了针对HER2靶点的新药研发之外，精准医学也在其中扮演着越来越重要的角色，诸如肿瘤浸润淋巴细胞、外显子测序、液体活检和免疫/间质基因表达特征等等研究热点都有可能在乳腺癌的抗HER2治疗中发挥作用。
比如在乳腺癌新辅助治疗研究NeoALTTO试验中，研究者发现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与患者的pCR和无事件生存（EFS）之间存在相关性：TILs高表达（＞5%）则pCR率更高，TILs有较强的EFS预后价值且不依赖于pCR。FinHer研究提示，肿瘤间质TILs水平更高的患者，曲妥珠单抗治疗效果更好。
经典的抗HER2辅助治疗NCCTG N9831研究中，通过对免疫生物标志物的筛选发现，免疫相关基因高表达乳腺癌患者从曲妥珠单抗获益更多。医科院肿瘤医院开展的ctDNA动态监测及miRNA预测模型构建相关研究也探索了抗HER2精准治疗的可能方向。
总体而言，以曲妥珠单抗为代表的靶向治疗出现后，HER2阳性早期乳腺癌的治疗已取得令人瞩目的成绩。然而抗HER2辅助治疗疗效还有提升空间，APHINITY研究中帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗是目前唯一成功的双靶向治疗模式，其中高危复发风险患者的获益最大。未来在精准医学的指导下，乳腺癌抗HER2治疗势必将迈上新的台阶。
专家简介
马飞
中国医学科学院肿瘤医院内科副主任、主任医师、研究生导师，兼任中国老年肿瘤学会总干事长、北京乳腺病防治学会健康管理专委会主委、中国抗癌协会乳腺癌专委会委员，中国抗癌协会乳腺癌专委会青委会副主委等职。
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