肿瘤瞭望：临床工作充满了复杂的变化，尤其是在肿瘤领域，对于个体差异明显、疾病分期不同的患者，选择合适的治疗手段是临床医生面临的真实挑战。然而，客观评价某种疗法的有效性和安全性不能单纯依赖医生的经验，而需要经过科学验证。乳腺癌的临床诊疗亦是如此，不仅需要知道药物是否“有效”，也要合理评价药物是否真的“有用”。
龚成成，王碧芸，胡夕春
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
RWR vs RCT
随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial， RCT）是目前学术界公认的治疗性或预防性干预手段临床研究金标准，也是新药上市的重要途径之一。以RCT为代表的临床试验为了控制偏倚，往往对研究对象、治疗手段和观察时间等条件设定了严格的限制。但是，临床试验的治疗条件通常过于“理想化”，不能完全代表临床实际工作的真实情况。
真实世界研究（Real World Research， RWR）是源于RCT的局限而在真实医疗场景中开展的观察性临床研究，RWR的结果用于临床和医疗决策时被称为真实世界证据（real world evidence， RWE）。作为循证医学证据的重要来源之一，RWR研究纳入的患者群体更为广泛（医院、社区卫生机构、家庭等），并根据患者实际病情和意愿非随机选择治疗措施，结果可能受社会、经济等因素的影响。
RCT和RWR互为补充。从证据的作用来看，前者是为了验证医疗手段的有效性和安全性，后者则是为了评估医疗措施的真实“效果”，以弥补RCT结论外推性（外部有效性）不足；从研究类型来看，RWR的覆盖面比RCT更广，包括药物经济学、药物适应症扩大、药物使用习惯评价等多个方面；从研究结局来看，RWR的观察指标具有更广泛的临床意义，而RCT则通常聚焦特定的治疗性或安全性指标。因此，与RCT相比，RWR更“接地气”，同样对临床决策具有重要的指导价值。
依维莫司与乳腺癌真实世界研究
在HR+/HER2-晚期乳腺癌的系统治疗中，内分泌耐药问题不容忽视。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m-TOR）抑制剂依维莫司可通过阻断细胞PI3K/AKT/mTOR通路，发挥逆转内分泌继发耐药的作用。目前依维莫司联合依西美坦用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的适应证已经在国际上得到批准。
在众多有关依维莫司的RCT研究中，最有力的莫过于著名的大型临床Ⅲ期、前瞻性、多中心的BOLERO-2试验。该研究在非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗失败的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中证实，在依西美坦的基础上加入m-TOR抑制剂依维莫司能为患者提供显著的生存获益：与安慰剂治疗联合依西美坦（4.1个月）相比，依维莫司联合依西美坦组的中位无进展生存期（PFS）延长至11个月。依维莫司的主要不良反应表现为口腔炎、皮疹、疲劳和间质性肺炎等。
任何药物或医疗技术上市后都需要在临床实践中进一步得到检验，依维莫司联合AI治疗晚期乳腺癌也还需要更多使用经验及数据的累积，这一点在国内尤为重要。因此，有必要开展RWR研究，从疗效、耐受性、依从性及不良反应等多个角度探讨依维莫司在乳腺癌中的治疗价值。
依维莫司国际RWR研究概况
从全球范围来看，依维莫司联合AI治疗晚期乳腺癌的真实世界研究主要有5项，分别是EVEREXES（n=235）、BRAWO（n=1300）、4EVER（n=281）、STEPAUT（n=134）和BALLET（n=2133）。这5项研究均为Ⅲb/非干预性研究，纳入的患者特点是NSAI耐药的绝经后HR+/HER2-进展期乳腺癌，入组标准较为宽泛；研究终点包括安全性、疗效（PFS、ORR、CBR、OS、QOL）及治疗调整/停止或中断。
疗效方面
（1）基线数据分析显示，5项RWR研究的入组患者群体特征与BOLERO-2试验基本一致。
（2）真实临床中，依维莫司使用线数较BOLERO-2偏后线。与BOLERO-2相比，BRAWO和EVEREXES研究入组的晚期患者继往接受治疗方案相对较少，而4EVER和BALLET研究中则相对更多。
（3）前线使用依维莫司联合治疗方案较后线使用，PFS获益更大。这种继往治疗程度的不同可能也会影响依维莫司联合依西美坦的疗效，而联合治疗作为前线方案使用似乎有更好的PFS获益。
安全性方面
（1）前线使用依维莫司联系治疗方案较后线使用，不良反应发生率较低。在安全性方面，BRAWO和BALLET研究均提示，依维莫司联合依西美坦作为一线或二线治疗时，患者的不良事件发生率低于作为三线治疗者。以最常见的口腔炎为例，一线治疗患者的3~4级口腔炎发生率较低，尤其是在有针对性预防干预措施的情况下。
（2）通过预防性使用漱口水可以有效降低各级口腔炎的发生率。美国研究者开展的SWISH研究对依维莫司治疗性口腔炎行进了预防性干预，发现皮质醇漱口水（地塞米松0.5 mg/5 mL）可显著降低各级口腔炎发生率。临床上通过密切随访和积极的口腔护理，这一不良反应基本可控。
国际上依维莫司相关真实世界研究的主要研究对象都是欧美人群，其疗效和安全性数据值得我们参考。然而，中国在国情、文化和人口特征等方面与西方存在诸多差异，因此我们需要自己的数据来指导临床实践，不能照搬国际研究。
基于这样的出发点，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科团队开展了全国首个依维莫司治疗晚期乳腺癌的真实世界研究，探索依维莫司在中国临床实践中的有效性和安全性，研究结果2017年3月在线发表于Oncotarget杂志（IF=5.168）。
国内首个依维莫司RWR研究
这项真实世界研究回顾性纳入复旦大学附属肿瘤医院2013年6月至2016年2月诊治的75例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，均在既往内分泌治疗失败后接受依维莫司联合内分泌治疗（排除依维莫司联合化疗或靶向治疗）。主要观察结局是无进展生存（PFS）、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）以及安全性。
从基线数据来看，绝经后患者占比达到80%（n=60），转移后接受过2线及以上内分泌治疗者占48%（n=36），内脏转移患者占82.7%（n=62）， 转移部位≥3个者占60%（n=45）；原发性内分泌耐药比例为24%，继发性内分泌耐药为73.3%（另外2例患者因既往治疗不规范无法评估）。
中位随访10.3个月，依维莫司联合内分泌治疗的晚期乳腺癌患者中位PFS为5.9个月（95
%CI 4.6-7.2个月），而OS截至投稿数据仍未成熟；在可评估疗效的患者中，ORR为9.0%，CBR为38.8%。
单因素分析结果显示，年龄≥45岁、肝转移以及有症状的口腔炎都是影响患者预后的因素。而多因素分析发现肝转移是患者预后较差的独立预测因素（HR=1.93， P=0.016）。从安全性来看，依维莫司联合内分泌治疗最常见的不良事件是口腔炎（57.1%）、疲劳（25.7%）、感染（24.3%）和高糖血症（21.4%），与既往文献报道基本一致，未发现治疗相关死亡事件。
横向对比RCT研究BOLERO-2，本研究入组的晚期患者继往接受的治疗线数更多，PFS获益有所下降，符合国际上真实世界研究中依维莫司疗效与治疗线数的关系；从安全性看，依维莫司的不良反应谱与BOLERO-2研究基本一致，3~4级不良事件发生率较低（口腔炎9.3%，血小板减少5.7%）。
另一方面，依维莫司10mg剂量起步的治疗耐受性尚可，与5mg起始无明显差异，大部分患者可以继续起始剂量维持治疗（79.6%对75%）。
该研究提示，依维莫司联合内分泌药物对中国晚期乳腺癌患者是有效的，且不良反应谱与国外研究基本一致。真实世界研究在RCT基础上提供了更多可能影响依维莫司实际治疗效果的信息，包括继往治疗种类、剂量选择和依从性、不良反应的预防等等，对国内乳腺癌的临床决策具有重要指导价值。
专家简介
胡夕春教授
主任医师，博士研究生导师，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任、上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委、上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长、国家食品药品监督管理局审评中心审评专家、中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等。
目前担任International Journal of Biological Markers、Journal of Bone Oncology、《中华乳腺病杂志》、《中国癌症杂志》、《临床肿瘤学杂志》和《中德临床肿瘤学杂志》编委。目前已在包括Lancet Oncol和JCO在内的专业学术期刊上发表论著160多篇。曾主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》等专著，获得过中国抗癌协会科技奖一等奖等奖项。
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