为规范乳腺癌药物治疗及大分子单抗生物制剂的合理使用，“HER领规范 合理用药”专题系列学术活动正式开启。在中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授和中国医学科学院肿瘤医院李国辉教授二位大会主席的共同领导和天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授三位专家的共同主持下，首场活动于6月21日成功在线举办。
他山之石可以攻玉，在大分子生物制剂应用过程中，需要注意什么问题？临床医生诊疗过程中可以从其他学科吸取哪些教训？拥有律师资格的西安市第四医院主任医师尚进教授以临床案例为引，具体分析了抗肿瘤生物药应用过程中常涉及的法律问题，给临床医生经验借鉴。
尚进教授：抗肿瘤生物药临床应用法律问题
近年来，随着抗肿瘤药物生物制剂市场份额的不断增加，其引起的的相关法律问题也越来越多。其中知情同意、超说明书用药、法律规范冲突这三大问题在临床中尤为突出。
一、抗肿瘤生物药应用中知情同意法律问题
案例
2015年，时年40岁HER2阳性乳腺癌女性患者，家庭经济状况较差，做完乳腺癌改良根治术和必须的术后辅助化疗后出院回家。出院医嘱要求定时来医院门诊复查。3年后，患者骨骼、肺脏、肝脏复发转移，进入复发转移的晚期乳腺癌状态。患者的律师向法院提起诉讼，指出医院当初未能告知患者应该使用针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物曲妥珠单抗，是导致患者复发转移的重要原因，属于医疗过错，应该承担医疗损害侵权责任。
法院支持原告诉求，原因在于医生没有对患者履行HER2阳性乳腺癌应该进行曲妥珠单抗靶向治疗的知情告知签字。
医院不解并抗辩：患者当初经济困难，正常化疗尚常常出现医疗费不够的状况，作为HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物曲妥珠单抗一支价格超过2万，全部疗程需要近30万巨额资金，患者如何承担的起？况且，医院对患者诊断手术化疗等治疗也不存在错误，为何还构成医疗损害侵权责任呢？
该例患者为HER2阳性乳腺癌，虽预后较差，但作为主治医师实际临床医患沟通过程中医生并未告知患者HER2阳性乳腺癌应该进行曲妥珠单抗靶向治疗的这一客观实际，违背了《侵权责任法》第五十五条的规定，要承担相应的的法律责任。
同理，2018年12月份，帕妥珠单抗进入中国。帕妥珠单抗获批后，在临床用药沟通未告知患者帕妥珠单抗适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，也就侵犯了患者的知情同意权。
知情告知同意是医疗活动中最常用和最重要的法律规范，知情告知同意原则的行使，使得貌似侵害行为的医疗行为变为合法行为，即构成法律上的阻却违法；知情告知与同意作为医疗活动中的一项法定原则，是患者的权利却是医务人员的法定义务。
抗肿瘤生物药&抗肿瘤生物类似药临床应用容易被忽略的法律告知
抗肿瘤生物药&抗肿瘤生物类似药由于其具有内在复杂性、外在复杂性等特点，临床中医师要履行告知义务一定要告知患者抗肿瘤生物药&抗肿瘤生物类似药的差别，从而保障患者知情选择权利。既往，在国外已经发生，有医生为患者换用生物类似药后未告知患者，导致患者失明的案例，这也告诉我们应重视抗肿瘤生物药&抗肿瘤生物类似药使用过程中患者的知情同意权。
二、抗肿瘤生物药应用中超说明书用药法律问题
案例
患者XXX，诊断绝经后晚期乳腺癌，经AI（来曲唑）内分泌治疗后发生进展，医生给予三种推荐方案：氟维司群/CDK4/6抑制剂/mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)联合依西美坦治疗。患者进一步了解到，目前国内上市的mTOR抑制剂的适应症是晚期/转移性肾癌，并未有乳腺癌适应症。
未按照说明书规定给予患者进行治疗，属于超说明书用药。类似的超说明书用药在我国非常常见，如托瑞米芬说明书明确规定用于绝经后HR（+）乳腺癌的治疗，但在我国日常临床实践中，常见托瑞米芬代替他莫昔芬；他莫昔芬说明书规定用于乳腺癌的治疗，临床中也常常用于乳腺增生患者......
现有法律规定现所有药品应依照说明书合法用药（《药品管理法》第四十九条、七十二条；《药品说明书和标签管理规定》第三条；《处方管理办法》）。近10年来，开始有规定超说明书用药的相关共识发布，如2015年4月，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组发布了《超说明书用药专家共识》，在一定程度上保证且规范了临床医生的用药操作。
抗肿瘤生物药超说明书用药的法律伦理规范
抗肿瘤生物药应用过程中超说明书用药应遵循四个原则和三个规范，以保障说明书未规定中条目用药的合法性：即患者利益最大化原则、无可替代原则、证据支持原则、适应症可以扩大，禁忌症不可逾越原则；知情告知同意签字、医疗机构审查（临床、药学、伦理、法律）、医疗机构备案。
三、抗肿瘤生物药应用中规范冲突法律问题
案例
1、氟维司群说明书规定：该药用于在抗雌激素治疗后或治疗过程中复发的或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后HR+的局部晚期或转移性乳腺癌。
CDK4/6抑制剂（哌柏西利）说明书规定：该药用于HR+、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
但相关指南中却推荐氟维司群可以用于未经内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者；规定CDK4/6抑制剂可以与氟维司群联合应用，这与药品说明书中的规定产生冲突。
上述情况的产生即相关法律中的法律冲突。这是国际私法中概念。法律冲突又称法律抵触，就是同一个法律事实，适用不同国家或地域制定的法律，会产生不同甚至截然相反的法律结果。从规范等级来看，药品说明书属于强制性规范，而《乳腺癌诊治指南与规范》《CSCO乳腺癌诊疗指南》属于非强制性一般性规范。
当规范冲突出现时医师应该如何选择药物——找法：
首先：选取适用于全国性、普遍性的规则，以及国家层面的立法如《侵权责任法》、《药品管理法》、《献血法》《、传染病防治法》、《疫苗法》。
其次：选择国务院的行政法规如《人体器官移植条例》、《麻醉药品和精神药品管理条例》、《医疗机构管理条例》。
第三：部门规章如国家卫健委制定的如《乳腺癌合理用药指南》、《抗菌药物临床应用管理办法》、《医疗技术临床应用管理办法》、《医疗质量管理办法》、《医疗纠纷预防处理条例》。
最后：行业协会规定与地方规章。
医学是一门具有局限性、未知性、特异性、不确定性、模糊性等特点的学科，高效的医患沟通是临床医生诊断和开展各项临床操作的基础，因此，临床医生应在患者利益至上前提下，做好知情告知同意。此外，在真实世界中还存在一系列不可预知因素，我们均应在保障患者知情同意权的基础上进行医疗操作。
生物制剂药物警戒与监测的重要性
2015年前，我国生物类似药缺乏明确定义，所有申请均按照新生物制品管理。近年来，随着各种原研药专利保护期到期，生物类似药发展也越来越迅速，受到了临床医生及患者的广泛关注。但与此同时，生物类似药也面临着诸多挑战，其安全性、长期疗效需要更多和更长时间来进行评判。此外，大分子单抗生物制剂药理复杂，在实施用药的过程中肿瘤患者间差异较大，有必要在治疗过程中给予肿瘤患者个体化用药以及开展药物警戒与药物监测。
我国NMPA也明确指出药物监测与药物警戒对发现罕见及意外的安全问题是十分重要的。总之，生物类似药上市时间短，需要谨慎选择并进行监管，而后随着越来越多的类似物上市，强有力的药物警戒与监测变得越来越重要，以保证患者得到更安全有效的治疗。
总结
近年来，生物制剂发展迅速，但在其应用过程中还存在一些问题。特别是生物类似药，国内的应用缺乏经验，需要格外谨慎。对相关临床案例进行分析，并对相关法律和专家共识进行学习，可以指导临床医生更好为患者实施个体化治疗，从而进一步合理应用抗肿瘤药物，给临床医生及肿瘤患者带来极大获益。
京公网安备 11010502033352号