肿瘤瞭望：由中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会河北分会及河北省医学会外科分会乳腺学组主办、河北医科大学第四医院乳腺中心承办的2017年乳腺癌新进展继续医学教育学习班暨乳腺癌多学科病例讨论会于11月17-18日在河北石家庄召开。河北医科大学第四医院马力教授应《肿瘤瞭望》邀请解答了如何认识、判断和应对乳腺癌HER2耐药。
马力教授
《肿瘤瞭望》：抗HER2药物面市后，使HER2阳性乳腺癌患者获益良多。但临床中也有部分HER2阳性乳腺癌患者可产生耐药性。请您结合目前国内外主要研究进展，介绍抗HER2治疗耐药机制主要有哪些？
马力教授：约有20% 的乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达，伴有HER2 扩增和蛋白过度表达的患者其肿瘤更易复发转移，预后较差。全球批准的第一个针对HER2 过表达乳腺癌的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗，可与ErbB2 细胞外结构域相结合从而发挥抑制肿瘤细胞的治疗作用。但临床中仍有一部分患者对抗HER2治疗不敏感，或由敏感逐渐转为耐药。目前关于抗HER2治疗耐药机制的研究主要集中在以下几方面。
第一方面是HER2受体分子结构变化引起的耐药机制。HER2受体分子结构变化首先可导致其失去原有正常分子结构；继而使曲妥珠单抗等靶向药物与HER-2受体的有效结合受阻。例如p95Her2过表达及热休克蛋白HSP90的存在，形成空间位阻效应，可分别从胞外和胞内稳定HER2分子结构，并封闭HER2蛋白与药物的结合区域，从而使得药物与HER-2受体的有效结合受阻。其次，HER2受体数量减少或活性下降，可使癌细胞下调对靶向药物的敏感性。
第二方面的研究是PI3K/AKT 信号通路的改变。首先，乳腺癌患者可存在PIK3CA突变，导致PI3激酶活化。通常在原发耐药中发挥作用。PIK3CA突变在HER2过表达乳腺癌中的发生率为13%~31%。其次，由于PTEN功能的缺失，也可引起PI3K/Akt信号通路持续传导。PTEN功能缺失在抗HER2治疗原发耐药中也发挥重要作用，而在继发耐药中的作用尚未明确。HER2过表达乳腺癌患者PTEN功能缺失的几率为22%~47%。
第三方面研究主要为HER家族 对下游信号通路的影响。HER2 蛋白与 HER 家族其他成员形成异源二聚体活化下游信号通路。HER 家族成员包括HER1~4，它们之间可以形成同源或异源二聚体。虽然曲妥珠单抗可以抑制HER2二聚体的形成，但HER2阳性乳腺癌细胞往往同时共表达其他HER家族受体。HER家族受体同样可以形成二聚体化从而激活下游信号通路，并不能受限于抗HER2药物治疗。
第四方面研究为免疫机制的参与。如 IL- 6 大量分泌导致STAT3 信号异常活化。STAT3 活化可促进黏蛋白 4(mucin 4， MUC4)表达。MUC4 与 HER2 相互作用产生的位阻效应可能干扰曲妥珠单抗与HER2结合。
《肿瘤瞭望》：您在介绍抗HER2治疗耐药机制中也提及原发和继发性耐药，在临床实践中应如何判定抗HER2治疗发生耐药？
马力教授：目前抗HER2治疗耐药的概念多和曲妥珠单抗治疗有关。曲妥珠单抗原发与继发耐药尚无统一、明确的定义。根据The Oncologist上的文献报道，原发耐药系指曲妥珠单抗一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展；或者曲妥珠单抗辅助治疗后12个月内诊断有新的复发事件。继发耐药系指含曲妥珠单抗方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展。具体临床实践中应结合患者个体情况和治疗史来判断耐药情况。
《肿瘤瞭望》：对于曲妥珠单抗等抗HER2治疗耐药后需如何调整治疗策略？
马力教授：尽管曲妥珠单抗耐药后的治疗思路有多种，并且在小范围内有争议，但持续抗HER2治疗仍是基本共识。临床常用思路有两种： 一是如果既往治疗有效，因为毒性或经济原因停药，则优先考虑继续使用曲妥珠单抗，换用其它化疗药。 二是如果在曲妥珠单抗治疗中进展，则优先考虑更换靶向药物。
具体来说，如果患者在新辅助或辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗，推荐对于停用曲妥珠单抗小于12个月的患者选用二线抗HER-2治疗；对于停用曲妥珠单抗大于12个月的患者选用一线抗HER-2治疗。而对于经过以曲妥珠单抗为基础的治疗，之后进展的晚期患者，常采用的临床策略包括：拉帕替尼联合卡培他滨，曲妥珠单抗联合卡培他滨或其他化疗药物，曲妥珠单抗联合拉帕替尼等。
总体而言，由于帕妥珠单抗和TDM1可及性有限，应鼓励患者进入临床研究，以取得最佳生存获益。基于曲妥珠单抗耐药机制以及耐药时间的差异，需要考虑适合患者的治疗策略，从而更好的延长患者生存期和提高患者生活质量。
专家简介
马力教授
主任医师，博士，第三军医大学博士后，硕士生导师
河北医科大学第四医院乳腺中心病区副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会河北分会副主任委员
河北省医学会外科学分会乳腺学组委员兼秘书
河北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会主任委员
以第一作者或通讯作者身份发表学术论文30余篇，其中11篇被SCI收录；获河北省科技进步三等奖1项，医学科技进步一等奖1项
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