肿瘤瞭望：“2018中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌年会暨北京乳腺癌高峰论坛”于4月12日在春日绚烂的北京盛大召开。大会聚集了国内众多乳腺癌大咖，共同探讨乳腺癌诊疗热点。《肿瘤瞭望》特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授，对晚期乳腺癌内分泌一线治疗做相关介绍。
晚期乳腺癌是一类基本不可治愈的恶性肿瘤患者。由于其大部分患者属于激素受体阳性（HR+），肿瘤生长相对缓慢，且对内分泌治疗相对有效；即使部分转移病灶存在HR丢失或突变而降低内分泌治疗整体效果；在“芳香化酶抑制剂（AI）治疗时代”，晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS仍可达8～11个月。目前的临床实践中，AI仍是那些较长DFS、肿瘤负荷小、绝经后患者的一线内分泌治疗选择。
随着氟维司群、mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂等新型内分泌及靶向药物相继问世，乳腺癌内分泌治疗进入了“柳暗花明又一村”的格局。尤其是氟维司群作为一线内分泌治疗获得了总生存获益的优势，使晚期乳腺癌内分泌治疗的一线选择不再局限于三苯氧胺（TAM）、AI等。
多元选项：晚期患者的内分泌治疗药物
荷兰一项真实数据表明，HR+晚期乳腺癌一线内分泌治疗的PFS/OS获益均显著优于化疗。因此，包括《中国晚期乳腺癌诊治专家共识》在内的多个指南都指出，对病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状、肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。一线内分泌治疗药物的选择，需考虑患者的辅助治疗方案、无病间期、复发或转移的疾病负荷等因素。
对于绝经后患者，由于第三代AI相较TAM有3～4个月的PFS优势，所以在相当长的一段时间里，三代AI是标准的一线内分泌治疗药物。而对于绝经前患者，NCCN指南和ABC指南均支持绝经前晚期乳腺癌经卵巢去势后处理原则与绝经后患者一样。AI在晚期乳腺癌一线内分泌治疗后的中位PFS约为8～11个月。
然而，随着雌激素受体下调剂（SERDs）氟维司群的问世，AI“一统江山”的局面被打破。Ⅱ期FIRST研究比较了氟维司群与阿那曲唑在一线治疗中的疗效，结果显示：氟维司群较阿那曲唑可显著延长PFS达10.3个月（23.4月 vs 13.1月），氟维司群组的OS更是达到了54.1个月。随后的Ⅲ期FALCON研究同样证实，既往未行辅助内分泌治疗者，氟维司群一线治疗疗效显著优于阿那曲唑，PFS可提高21%（16.6 vs 13.8月）；且基线无肝或肺转移的患者PFS提高尤其明显（22.3 vs 13.8月）（图1）。该研究进一步奠定了氟维司群在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的地位。
图1
潜力巨大：“内分泌+靶向”的联合方案
随着CDK4/6抑制剂的诞生和临床应用，在一线内分泌治疗中，内分泌治疗联合（或内分泌治疗+）成为研究的热点。在一线内分泌治疗的相关研究中，近期三个CDK4/6抑制剂联合传统内分泌药物的策略均交出了靓丽的“成绩单”。如PALOMA2研究显示，“palbociclib+来曲唑”一线治疗晚期ER+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS可达24.8月，较“单药来曲唑”提高了10.3月(24.8月vs. 14.5月；HR=0.58；P<0.000001)，实现了晚期乳腺癌一线内分泌治疗疾病无进展生存2年的突破（图2）。
MONALEESA-2研究数据显示：“Ribociclib+来曲唑”对比“单药来曲唑”也显著改善了患者的PFS（25.3月vs. 16.0月；HR=0.568；p<0.0001）（图3）；2017年ESMO上公布的MONARCH-3研究也获得近似结果：“Abemaciclib+AI（阿那曲唑或来曲唑）”与“单药AI”相比，患者的PFS明显提高（NR vs. 14.7月；HR=0.54；P=0.000021）（图4）。三个CDK4/6抑制剂的一线联合内分泌治疗疗效相近，进一步说明了CDK4/6抑制剂在激素受体阳性晚期乳腺癌中具有不可替代的治疗价值。
图2
图3
图4
此外，其他的“靶向药物+内分泌治疗”的研究也有不少尝试。2017年ASCO大会上公布的BOLERO-4研究为“mTOR抑制剂依维莫司联合来曲唑”一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期/转移性乳腺癌的Ⅱ期研究，结果显示：“依维莫司+来曲唑”治疗组的中位PFS达到22个月，显示出“依维莫司+来曲唑”在HR+晚期乳腺癌一线治疗中稳定的生存获益（图5）。
图5
综上所述，对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗仍然是基石。随着对乳腺癌发病机制的深入探索，将会有更多作用靶点更精准的内分泌及靶向治疗药物问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者将会有更多的治疗选择并获得更长久的生存获益。
专家简介
王晓稼教授
医学博士，主任医师，博士生研究生导师
浙江省肿瘤医院院长助理、科教科长、乳腺内科主任
浙江省胸部肿瘤诊治技术重点实验室副主任
浙江省中西医结合重点实验室副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会侯任主任委员
浙江省免疫学会副理事长
浙江省转化医学学会精准医学分会会长
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