编者按：短疗程抗HER-2治疗研究已经纷纷扰扰讨论了近十年，除了颇具争议的PERSEPHONE研究达到非劣效结果，其余短疗程研究均得到阴性答案。近期，南方医科大学南方医院姚广裕教授团队有关对比短疗程和1年标准曲妥珠单抗治疗HER-2阳性早期乳腺癌的meta分析发表于Cancer Treatment Reviews杂志（IF=8.82）。我们有幸在第四届乳腺病羊城论坛（3.22-3.24）上邀请姚广裕教授和陈路嘉博士分享此项研究结果，系统而客观地讨论了抗HER-2治疗的“标准”之争。
《肿瘤瞭望》：近期您在Cancer Treatment Reviews上发表了一篇有关短疗程对比1年曲妥珠单抗治疗HER-2阳性早期乳腺癌患者的荟萃分析，请问是什么样的情况促使您进行这个meta分析呢？
姚广裕教授：1998年曲妥珠单抗在美国获批之后，经过临床多年应用，证实它的疗效是非常确切的。根据既往的Cochrane系统评价证实，早期乳腺癌辅助治疗使用曲妥珠单抗可减少大约40%的复发风险和30%的死亡风险。目前，各大指南对于曲妥珠单抗辅助治疗推荐使用疗程均是12个月。但是，学术界内部对于曲妥珠单抗的使用时长一直是存在争议的。过去有很多研究，例如PHARE、HORG、SOLD等研究，都曾探讨过3个月或6个月短疗程曲妥珠单抗与1年曲妥珠单抗的非劣效比较，但是最终结果均是阴性，1年的抗HER-2治疗仍是标准疗程。
值得注意的是，2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次报道的PERSEPHONE试验结果显示，6个月曲妥珠单抗非劣效于12个月。这个研究引起学术界较大震动，很多声音在说短疗程的既然达到非劣效结果，是不是更好的选择，但是不同的临床研究也有其矛盾的地方。因为大家都知道，Meta分析是一级循证医学证据，通过Meta分析可能能够更好的回答这个问题。所以我们就做了这个Meta分析，也很幸运被Cancer Treatment Reviews杂志接收。
《肿瘤瞭望》：刚才您提到，探讨曲妥珠单抗长短疗程的研究很多，在您的meta分析里面纳入了哪些研究，结合最新的研究您做了哪些探讨呢？
陈路嘉博士：我们这篇Meta分析中，纳入的研究除了姚教授刚提到PERSEPHONE研究，主要还有PHARE、HORG、SOLD、Short-HER这几个大型的III期临床研究。PHARE和HORG研究，主要是6个月和1年曲妥珠单抗的疗效对比，而Short-HER和SOLD研究，主要是9周和1年曲妥珠单抗的疗效对比。这几个研究都是以非劣效性检验作为试验设计，研究的主要终点都是DFS。PHARE研究在去年的SABCS会议上也公布了最新的7.5年的随访结果，其研究结果和另外三个研究的中位5年随访结果一样，未能证明短疗程的曲妥珠单抗非劣效于1年的曲妥珠单抗。PERSEPHONE研究是目前唯一达到非劣效界值的研究。但通过复习这几个临床研究的文献，我们发现PERSEPHONE研究存在入组的人群比较低危及HER-2的检验标准不一致的情况，且其设定的非劣界略宽泛。这些都有可能是其得到阳性结果的原因。
我们将最新的这几个研究的结果纳入了Meta分析，主要探讨论短疗程的曲妥珠单抗跟1年的曲妥珠单抗在OS、DFS和心脏毒性方面的差异。研究的结果显示，虽然1年疗程曲妥珠单抗的心脏毒性会有所增加，但是在疗效方面，无论是OS还是DFS都取得显著获益。另外，我们也进行了一些亚组分析，发现在ER阴性亚组和淋巴结阳性亚组患者，1年曲妥珠单抗治疗的获益是更为显著的。
《肿瘤瞭望》：您觉得PERSEPHONE这个研究会不会影响到指南推荐？对临床实践将产生什么影响？
姚广裕教授：这个问题我们是这样考虑的。除了刚才陈博士分析的为什么PERSEPHONE研究能取得非劣效结果，我觉得非劣效设计的研究意义首先是承认了一定程度劣效这个现实，只是这种干预方案的劣效结果比较小，在统计学可接受的范围之内，则承认其非劣效。比如像PERSEPHONE研究的非劣效设计，就是认为短疗程疗效有大约3%的损失是可以接受的。短疗程方案若能达到与标准方案非劣效的结果，其最大意义是对于某些低危且存在高龄、心脏功能较差、经济负担重等情况的患者提供一个选择，以达到减小药物毒副作用且保证疗效损失轻微的目的。不论是PERSEPHONE研究，还是我们的Meta分析也确实发现在低危组，比如说淋巴结阴性和ER、PR阳性的病人中，短疗程与1年曲妥珠单抗的疗效是近似的。
然而，对于早期乳腺癌，我们治疗的目标主要是追求治愈。所以辅助治疗只要是病人可以耐受，即使只有一点的获益，我们也应该积极的去争取。从这个角度来说，在辅助治疗阶段，1年的曲妥珠单抗给病人带来的获益应该还是最大的。从最新的2019版的NCCN指南，我们也可以看出来，并没有对这个问题进行提及，就是说1年的曲妥珠单抗仍然是标准的疗程。2019 St. Gallen国际乳腺癌大会专家投票中，在有关曲妥珠单抗辅助治疗时长的投票结果与往年相似，89.9%的专家选择了1年疗程的曲妥珠单抗辅助治疗。另一方面，现在曲妥珠单抗已经纳入医保，而且药品的价位也已经大幅下降，患者的经济负担大大减轻。所以，我认为曲妥珠单抗1年的标准治疗疗程应该是不会改变的，当然在上面提及的一些特殊情况下，我们可以考虑使用短疗程的曲妥珠单抗。
京公网安备 11010502033352号