编者按：在结直肠癌的内科治疗方面，免疫治疗显示出良好的疗效，尤其是微卫星高度不稳定（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）的患者。5月10日~12日，在杭州举行的2019年浙江大学肠癌国际学术论坛与CSCO结直肠癌专家委员会学术年会以“结直肠癌多学科规范化及精准化诊治”为主题，本次会议上，新加坡国家癌症中心的Tho Han Chong教授以“结直肠癌免疫靶向治疗的现状与展望”为题发表精彩报告。《肿瘤瞭望》特邀请Chong教授针对结直肠癌的免疫治疗进行了精彩分析，具体内容如下。

 

Tho Han Chong教授

 

《肿瘤瞭望》： 请您谈一谈靶向治疗在转移性结直肠癌治疗中面临的机遇和挑战？

 

Tho Han Chong教授： 事实上，早在十多年前结直肠癌领域便开始了靶向治疗，但那时获批上市的靶向药物其实仅有1~2种，选择相当有限。放眼当今，结直肠癌领域的靶向药物可谓“数量繁多”，因此，如何正确掌握靶向治疗的时机及用法就显得极为重要。

 

个人认为，不断研究及探索有价值的生物标志物对于合理应用靶向治疗是极其关键的。例如，当应用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂治疗时，结直肠癌患者的RAS基因是否突变，原发病灶位于左半结肠还是右半结肠等，这些因素对于靶向药物的选择具有重要的指导价值。就免疫检查点抑制剂而言，目前仅有特定类型的结直肠癌患者才适用，即MSI-H或dMMR的结直肠癌患者。但事实上这部分患者仅占晚期结直肠癌患者的不足5%。故而，我们在进行免疫检查点抑制剂治疗前，需要精准的筛选出这部分不足5%的患者。总之，所有这些均有赖于生物标志物的探索及发现。

 

总体而言，目前结直肠癌的治疗已然取得了巨大进展，并且在过去5~10年，在对结直肠癌分子类型的理解、解剖部位与治疗的关联以及如何应用联合方案进一步改善结直肠癌患者的生存等方面均获得了显著的突破。

 

《肿瘤瞭望》： 目前，免疫治疗在结直肠癌患者的治疗中地位如何？

 

Tho Han Chong教授： 随着研究进展及药物的不断研发，目前涌现出较多类型的免疫治疗药物，其中最为重要的包括PD-1/PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂。但值得注意的是，仅有一小部分结直肠癌患者（<5%）对免疫检查点抑制剂治疗有效，通常为MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌患者。近年来，经研究发现，早期结直肠癌患者中MSI-H或dMMR的比例相对更高，因此，我认为重要的是要了解能否将这些免疫检查点抑制剂更早地应用于早期结直肠癌的治疗。

 

研究数据显示，对于MSI-H的晚期结直肠癌患者，免疫检查点抑制剂治疗的客观有效率（ORR）约为30%～50%左右，并显示了较好的潜在的长期疾病控制。然而，若患者并非为MSI-H，则不推荐其应用该治疗。此外，目前越来越多的肿瘤中心开始致力于采用两药或多药联合方案来治疗MSI-H的转移性结直肠癌患者，以期改善其生存及预后。而对于另外95%的非MSI-H或dMMR的结直肠癌患者，如何改善其免疫治疗药物的治疗效果，仍尚待长期讨论。但总体思路是应用联合疗法使T细胞在抗肿瘤免疫治疗中发挥更多的作用。

 

《肿瘤瞭望》： 请您谈一谈免疫治疗在结直肠癌治疗中的未来发展方向？免疫联合治疗将在其中扮演怎样的角色？

 

Tho Han Chong教授： 免疫治疗在结直肠癌中的未来发展方向应分为两大方面来理解。首先，对于MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌患者而言，目前的ORR约为30%~50%左右，其实这仍有提升的空间，通过将免疫检查点抑制剂与其他药物联合，或许可进一步提升治疗的缓解率和患者的生存期。其次，微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者占到了95%以上，对于这部分患者，我们应明确患者是否对免疫治疗耐药以及是否伴有某些罕见的基因突变，或许这些罕见的基因突变能使结直肠癌患者仍可从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。例如，研究已经证实，POLE突变的MSS结直肠癌患者对于PD-1/PD-L1抑制剂治疗具有显著的疗效。

 

此外，在早期结直肠癌方面取得了一些令人兴奋的治疗进展。例如，在NICHE研究中，对14例（7例为dMMR，7例为pMMR）早期结直肠癌患者采用PD-1单抗Nivolumab联合CTLA-4单抗Ipilimumab进行治疗，结果显示：7例dMMR的早期结直肠癌患者对该联合方案显示出100%的缓解率，其中4例达到病理完全缓解（pCR），疗效良好。而与之相反的是，7例pMMR患者则几乎没有出现病理应答。因此，从该研究中我们得到启示：早期结直肠癌患者中MSI-H或dMMR比例超过15%，并且对于免疫检查点抑制剂的应答率如此之高，这或许可带来治疗策略上的改变。

 

当然，在MSI-H的结直肠癌患者中手术仍然很重要。但是，免疫检查点抑制剂确实已经为患者带来生存获益。在未来发展方向上，应更多的致力于寻找更有价值的生物标志物、探索更佳的联合治疗方案、明确MSS患者中某些可能获益于免疫治疗的罕见基因突变类型。