EGFR第20号外显子插入突变是相对罕见的突变类型，该突变对目前已经上市的TKI类药物几乎全部无效，其真实世界中的长期预后结果的数据有限。今年ASCO年会上，来自中国医学科学院的研究人员进行的一项研究为国人提供了宝贵的数据。

 

这项多中心回顾性研究共纳入26个地区、99家医院共计165例患者，数据截止日期为2018年12月20日。通过NGS(84%)或PCR(16%)进行EGFR第20号外显子的检测。研究共发现41种不同的插入类型。Ala767_Val769dupASV 是最常见的插入类型(23.0%)，其次是Ser768_Asp770dupSVD (17.6%)。61%的患者为女性，77%的患者不吸烟，22.4%的患者在诊断时存在中枢神经系统（CNS）转移。

 

一线接受含铂双药化疗的PFS为6.4个月(n=105， 95% CI: 5.7-7.1个月)，显著优于接受TKI(任意代的TKI)治疗的2.9个月(n=23， 95% CI: 1.5-4.3个月；P＜0.001)或一代TKI的2.6个月(n=14， 95% CI: 0.8-4.4， P＜0.001)。二线接受以紫衫类药物为基础的化疗患者，PFS为4.1个月(n=34， 95% CI: 3.3-4.9个月)，在数值上优于接受靶向治疗患者的2.0个月(n=18， 95% CI: 0.8-3.2个月， P=0.342)。基线有CNS转移的患者(n=21)接受化疗的PFS为5.5个月(95% CI: 0.7-10.3个月)，在数值上差于无CNS转移患者的6.4个月(n=84， 95% CI: 5.8-7.0个月；P=0.694)。

 

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Brigatinib是一款二代ALK-TKI类药物，可全线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者。但该药在重度治疗的晚期NSCLC患者中的真实世界数据较少。这项多中心回顾性研究共纳入104例既往经过至少2种ALK-TKIs(其中一种为克唑替尼)治疗的NSCLC患者，腺癌患者占98.1%，61.5%的患者不吸烟，中位接受了3种不同的治疗，包括两种ALK-TKIs的治疗(93%的患者为克唑替尼续贯色瑞替尼的治疗模式)。在开始Brigatinib治疗的时候，59.1%的患者PS评分为0-1分，51.9%的患者至少有3个部位的转移，74.5%的患者存在中枢神经系统（CNS）转移，8.8%的患者存在癌性脑膜炎。

 

Brigatinib中位治疗持续时间和中位PFS分别为6.7个月(95% CI: 0.06-20.7个月)和6.6个月(95% CI: 4.8-9.9个月)。在91例可评估的患者中，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。从开始Brigatinib治疗评估的OS为17.2个月(95% CI:11.0-未达到)。68例接受Brigatinib治疗失败的患者，29.4%是因CNS进展导致的。9.6%的患者因不可耐受的毒副反应导致停药。从NSCLC确诊开始计算，全组患者的OS为75.3个月(95% CI: 38.2-174.6个月)。本研究证实了Brigatinib对经重度治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效，这些真实世界的结果与临床试验报告的临床数据一致。

 

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EGFG-TKIs是携带EGFR敏感突变患者的重要治疗手段，除突变类型外，组织病理类型、P53突变状态等也可以影响EGFR-TKI的疗效。本届ASCO年会上，来自日本的一项研究则分析了HER2蛋白过表达对EGFR-TKI疗效的影响。

 

这项前瞻性研究共纳入35个中心的1126例患者，通过免疫组化的方法检测HER2的蛋白表达状态。其中，354(31.8%)患者携带EGFR敏感突变并接受TKIs的治疗。这354例患者HER2蛋白的表达状态如下：IHC0 (n=71， 26%)，IHC1+ (n=148， 53%)，IHC2+ (n=51， 18%)和IHC3+ (n=7， 3%)，其中IHC0或者1+被认为是阴性，其余患者被认为是阳性。

 

两组之间EGFR-TKI治疗的ORR不存在差异，但HER2蛋白表达阳性的患者，中位至治疗失败时间为13.1个月，差于HER2蛋白表达阴性患者的19.1个月(P=0.038)。

 

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既往研究显示，阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药的患者具有一定的效果，且与T790M突变状态无关。而两者联合应用在初治患者中的疗效尚需探索。摘要号为9079的这项研究则分析了阿法替尼联合西妥昔单抗一线治疗携带EGFR敏感突变患者的疗效及安全性。

 

这项II期临床研究纳入携带EGFR敏感突变的初治NSCLC患者，随机分为阿法替尼40mg单药组或联合西妥昔单抗组(500mg/m2，每两周一次)。主要研究终点为9个月时两组的治疗失败率，次要终点包括PFS、OS及安全性。同时研究还通过数字PCR技术，通过外周血检测T790M突变的状态。遗憾的是，研究在入组118例患者后，因联合治疗组未能显示出疗效的优势而被提前终止。

 

联合治疗组和单药治疗组9个月的治疗失败率分别为65.8% (95% CI: 50.1%-77.6%)和63.3% (95% CI: 47.5%-75.6%)；中位至治疗失败时间分别为10.8个月(95% CI: 9.2-13.7个月)和11.1个月(95% CI: 8.3-未达到)，中位PFS分别为12.8个月(95% CI: 9.2-13.7个月)和11.1个月(95% CI: 8.3-未达到)；中位OS分别为未达到(95% CI: 17-未达到)和20.8个月(95% CI: 17.5-未达到)。

 

两组之间治疗相关的不良反应发生率相似，但3度及以上不良反应发生率在联合治疗组更高(50.0% vs.37.3%)。

 

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NRG1融合突变是NSCLC潜在的驱动突变，尤其在粘液腺癌中相对更为常见。这种融合突变可激活HER2/HER3通路导致肿瘤发生。今年ASCO年会上公布的这项全球多中心研究则探索了NRG1融合的特点及转归。

 

这项研究共纳入6个国家共13家医疗结构的80例患者。分别有66%、18%和16%的患者通过RNA测序、DNA测序和FISH法检测该突变的存在。最常见的融合伴侣包括CD74(45%)、SLC3A2(31%)和SDC(9%)。女性和不吸烟患者分别为64%和58%，95%的患者为腺癌。脑转移发生频率为15%。

 

12例晚期患者接受了阿法替尼的治疗，ORR、DCR和PFS分别为18%、36%和3.5个月。19例患者接受了以铂类药物为基础的化疗，ORR为12%，DCR为59%。79%的患者PD-L1为阴性表达且入组患者未发现存在PD-L1高表达，6例接受免疫单药治疗的患者，5例患者最佳疗效评估为PD，1例为SD。

 

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III期J-ALEX 研究的首次PFS分析证实了阿来替尼较一代ALK抑制剂克唑替尼有巨大的PFS优势，今年ASCO年会上则报道了其最终的PFS分析结果及第二次OS分析结果。

 

阿来替尼组和克唑替尼组分别经过42.2个月和42.4个月的随访后，两组出现了54%和86%的疾病进展事件。最终PFS的HR值为0.37(95% CI: 0.26-0.52)。独立评审委员会评估的两组PFS分别为34.1个月(95% CI: 22.1-未达到)和10.2个月(95% CI: 8.3-12.0个月)。阿来替尼可将CNS进展风险及死亡风险降低67%(HR=0.33， 95% CI: 0.11-0.93)和80%(95% CI: 0.08-0.49)。在进行第二次中期分析时，阿来替尼组和克唑替尼组分别有30.1%和31.7%的患者出现死亡事件，OS结果仍然不成熟。克唑替尼组有77.9%的患者后续接受了阿来替尼的治疗，而阿来替尼组仅有10.7%的患者后续接受了克唑替尼的治疗。

 

3度及以上不良反应分别为37% vs. 61%，阿来替尼组更优；因不良反应导致治疗中断(40% vs. 82%)或终止(12% vs. 23%)同样在阿来替尼组更低。两组均未出现治疗相关的死亡事件。

 

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