编者按：三阴性乳腺癌作为早期易复发、预后最差的乳腺癌亚型，始终是乳腺癌治疗的一大难点。以往针对这一类型的患者临床上多是以化疗为主，近年来，随着三阴型乳腺癌分子分型的不断细化和潜在治疗靶点的发现，分类而治的精准治疗不断被提上日程，一些患者因此而得到了极大获益。但目前临床上针对这类患者的治疗还存在许多争议。在近期的2019 沈州论坛上，《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、西安国际医学中心薛妍教授、西安交通大学附属第一医院杨谨教授、锦州医科大学附属第一医院翟振华教授、河北医科大学附属第四医院周涛教授共同就三阴性乳腺癌治疗的相关热点问题展开讨论。
TNBC新辅助化疗，剂量密集方案可首选？
随着大家对乳腺癌认识的不断深入，三阴性乳腺癌的治疗方案越来越被人们所接受，但在三阴性乳腺癌治疗的共识中，目前还存在着诸多争议，接下来我们就临床中大家非常关心的热点问题进行深入交流。首先请问郝春芳教授，三阴性乳腺癌的新辅助治疗正逐渐被临床医生所接受，我想知道您在三阴性乳腺癌新辅助治疗中，会选择什么样的化疗方案？您会将剂量密集型化疗方案作为首选吗？
目前对于三阴性乳腺癌来说，新辅助的适应症正在放宽。之前谈新辅助治疗主要是为手术服务，随着更多临床研究的开展，不同亚型的乳腺癌都得到了类似的结果。通过新辅助药物筛选平台，会筛选出来一些耐药或者预后不良的非pCR患者，术后再通过强化治疗去改善患者愈后。这种模式被大家认可并指南推荐后，新辅助治疗的开展变得更加广泛了，新辅助化疗方案选择也成为热点。
我认为新辅助治疗的方案主要聚焦在两点。第一点，要为早期患者争取总生存的获益，所以基本上我们会基于辅助治疗方案来选择新辅助治疗的方案。另外一点，我们认为在带瘤的状态下，患者有明确高效获益的晚期乳腺癌一线治疗方案，也可以在新辅助治疗里做探索。像李曼教授刚才谈到的，目前还存在很多我们无法解答的问题，比如化疗方案的优劣，但选择的策略和原则是比较一致的，所以治疗方案的选择也是比较多样的。
说到剂量密集型的治疗方案，在辅助治疗的研究中，尤其是ECOG 1199研究，这项研究将研究对象分为四组，研究评价不同紫杉类单周方案或三周方案早期患者预后的影响情况，其中有一组患者的研究结果特别受到关注，就是紫杉醇单周方案的密集给药形式对三阴性乳腺癌患者的获益度更大。后续进行的Meta分析结果也都提示在辅助治疗中，尤其对于高危患者，剂量密集方案的疗效会优于三周给药方式，而含多西紫杉醇的方案依然选择三周给药。
目前广东省人民医院王坤教授和国内一些其他中心也在开展一些小的临床研究，在预防性升白的帮助下，TP方案也可实现密集给药用于新辅助，初步的研究报告显示pCR率也很高。所以，我认为密集方案对有身体条件的患者应该是一种优效的选择，但也不是只有一种方案，对于方案的设计，取决于患者的一般状况，对于总生存的改善也需要更长远的观察。
新辅助Non-pCR患者，术后辅助方案需强化？
我非常同意郝春芳教授的意见。目前为止，包括CLGB9741以及EBCTCG在内的Meta分析都显示，在辅助治疗当中，有更多的数据来选择剂量密集的方案。而对于三阴性乳腺癌的新辅助治疗，选择剂量密集方案的证据并不是特别的充分，还需要有更多的临床试验来指导临床的选择。在新辅助化疗中，我们追求的是pCR，但临床当中并不是所有的患者都能达到pCR，对于未达到pCR的这部分三阴性乳腺癌患者，下一步是不是应该选择以卡培他滨为主的辅助治疗？这个问题请教一下薛妍教授。
基于CREATE-X研究的结果，在临床实践中，绝大部分在新辅助治疗之后没有获得pCR或淋巴结阳性的三阴性乳腺癌患者，我都会选择卡培他滨的强化治疗。CREATE-X研究的入组相对来说是比较广泛的，入组患者分期从Ⅰ期到ⅢB期，肿瘤小于2cm的大概占15%，大于5cm的有15%，其余的在2-5cm之间，另外淋巴结阴性的约占40%，剩余的都是淋巴结阳性，有1-3个的，也有≥4个的患者。所以，我认为该研究入组的患者涵盖了临床中接受新辅助化疗的绝大多数患者，要求的新辅助化疗方案是蒽环或者紫杉类，或者是两者皆包含的方案。
实际上，CREATE-X筛选出来了一部分愈后不良的新辅助化疗之后没有达到pCR的患者，在既往的文献中，这些患者的复发率大概是20%，而在新辅助化疗之后没有达到pCR的三阴性乳腺癌患者大概有50%会出现复发，所以我认为CREATE-X研究中占30%的这部分三阴性患者后续的强化治疗就更为重要。
从药物的作用机制来说，卡培他滨是氟尿嘧啶类的口服药物，CREATE-X研究中有60%的患者应用了包含氟尿嘧啶注射剂的新辅助化疗方案，口服卡培他滨可维持有效的血药浓度，更有利于氟尿嘧啶药物作用机制的发挥。在既往的一些基础研究中，含紫杉类的方案会增强并激活胸苷磷酸化酶的活性，这可能会有助于卡培他滨更有效的发挥作用机制。从结果来说，CREATE-X研究也非常好，总体人群5年随访DFS和OS都能获益，三阴性患者获益更为明显。
所以，我认为在临床上，不符合CREATE-X研究入组标准和不能耐受卡培他滨毒性的人群可能暂不适合卡培他滨的强化治疗。基于去年圣安东尼奥GEICAM/CIBOMA研究，该研究在辅助治疗之后进行卡培他滨的强化治疗，亚组分析显示EGFR和CD5/6都是阴性的非基底样亚型的人群，DFS和OS会更为获益。我想将来如果CREATE-X研究有后续的分子标志物的分析，也许能告诉我们在这些患者里边是否还能进一步分出更能从辅助卡培他滨强化治疗获益的患者。
晚期TNBC患者一线选择，除了铂类还有谁？
李曼教授：从CREATE-X临床研究结果中，可以看到三阴性乳腺癌可以从后续的卡培他滨治疗中获益。因此，对于这部分经过新辅助化疗之后未达到pCR的患者，更多的医生还是会推荐在辅助治疗当中选择6-8周期的卡培他滨。对于新辅助治疗和辅助治疗而言，无论我们怎么努力，还会有一部分的患者最终转化为晚期。针对这部分晚期和初诊Ⅳ期的三阴性乳腺癌患者，一线治疗是不是选择以铂类为主的方案？这个问题我想听听杨谨教授的意见。
杨谨教授：回顾NCCN指南中关于HER2阴性乳腺癌化疗的变迁，在既往对三阴性乳腺癌的分子亚型不是特别清晰的情况下，针对三阴性乳腺癌的晚期化疗并没有一个优选的方案，与HER2阴性乳腺癌治疗方案基本上是一致的。但在今年更新的指南中我们可以看到，对于BRCA基因胚系突变的患者，或者是有HRD的同源重组缺陷的患者，应该优选铂类以及PARP酶抑制剂。对于PD-L1表达阳性的患者，免疫治疗联合白蛋白结合型紫杉醇是有优势的，这也说明随着对三阴性乳腺癌基因表达谱的分析，我们越来越认识到它是一个异质性非常明显的分子亚型。
国际最早开展的三阴性乳腺癌优势治疗的3期临床研究TNT，对具有胚系BRCA-1或BRCA-2突变的患者，一线选择卡铂要优于传统的多西他赛，患者的近期疗效和PFS都有获益。中国的胡夕春教授领导的CBSG006临床研究，GP方案和指南推荐的传统的GT方案相比的研究结果显示PFS约有1.7个月的获益，但OS没有明显获益。在这个临床研究的探索性生物标志物分析上，有跟TNT研究一样的结果，对于有胚系BRCA-1或BRCA-2突变的患者以及有同源重组缺陷阳性的患者，应该优选铂类药物。但是，TNT临床研究后续做了一些探索性的亚组分析，比如BRCA mRNA沉默等等，都不能预测疗效。
今年，邵志敏教授提出了中国的三阴性乳腺癌独有的四分型方法，其中basal-like型、BRCA胚系突变以及HRD高评分的，都优先推荐铂类以及PARP酶抑制剂。所以，我认为未来针对三阴性乳腺癌的治疗不只是传统的化疗药物，还会随着靶点的筛选和分子分型的进步发展到精准治疗。比如，在免疫调节型中，我们可以看到PD-1联合白蛋白结合型紫杉醇的OS的阳性数据。在腔面/雄激素依赖型中，中国的数据可以看到HER2突变率明显高于其他亚型，雄激素的抑制剂以及CDK4/6抑制剂的有较好的前景。针对间充质和间充质干细胞型，近年ASCO也汇报了PI3K 抑制剂、AKT抑制剂联合紫杉醇在PAM通路活化以及PTEN缺失的患者中间的有效性。所以，我认为未来的三阴性乳腺癌治疗策略将更加的个体化和精准化，铂类药物还是有它的优势人群的。
TNBC免疫治疗，路在何方？
李曼教授：铂类在晚期三阴性乳腺癌治疗中的地位一直存在争议，刚才杨谨教授也进行了分析，其实三阴性乳腺癌在未来的发展中也会进一步的分子分型，不同的分子分型选择铂类的人群是特定的，可能是BRCA基因突变的，也可能是同源重组修复缺陷的患者。对适合免疫治疗的患者，可能更多的会选择免疫治疗。随着2019年阿替利珠单抗上市以后，免疫治疗在三阴性乳腺癌当中也在如火如荼地进行着，请问翟振华教授，您是怎么认为免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌治疗当中的地位的？另外，除PD-1或者PD-L1可以作为免疫治疗的靶点外，还有其他指标可以作为免疫治疗的靶点？
翟振华教授：刚才杨谨教授讲过，从乳腺癌精准分型治疗的角度讲，晚期三阴性乳腺癌患者也要考虑先分型，如果患者为免疫调节型的，IMpassion130临床研究表明PD-L1表达大于等于1%阳性的患者可以从白蛋白结合型紫杉醇和阿特利珠单抗联合治疗中获益，首次中期分析，与对照组相比OS获益延长达到10个月。从这个临床试验可以看到晚期三阴性乳腺癌患者从化疗联合免疫治疗中获益良多，那么是不是临床实践中所有的晚期三阴性乳腺癌患者都可以选择这样的免疫治疗方法，这是值得思考的一个问题，同时从这个试验的设计和结果也引发了怎么优选免疫治疗优势人群的问题。
在这里首先要回答一个问题，免疫治疗不仅在三阴性乳腺癌，也在其他瘤种如火如荼的进行着，有哪些Biomarker能够被证实可以用来筛选获益人群？实际上要满足两点，第一，这个predictive biomarker必须是大型Ⅲ期临床研究中证实的可以预测免疫治疗疗效的。第二，诊断必须是一个伴随诊断。当满足这两条时，它的伴随诊断中使用的biomarkers就提示这类人群会获益。从IMpassion130的研究中可以看到PD-L1的表达大于等于1%，就被认为是高表达。然而，在不同实体瘤中免疫治疗研究中对于PD-L1的表达程度高与低还没有明确的界定，现在还无法仅通过细分和细化表达程度来评估获益率。
众所周知，理论上乳腺癌是一个免疫应答“冷”肿瘤，三阴性乳腺癌从某种程度上说相对“热”一点，因此这可能是三阴性乳腺癌从免疫治疗中获益的原因之一。从这些可以预测免疫治疗疗效的标志物来看，可以回过头来看一下从其他免疫治疗获益的瘤种中有哪些可以借鉴的东西。有研究中可以看到CD8阳性的杀伤性T淋巴细胞表达的比较多的话，也可以提示从免疫治疗中获益。肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs），与三阴性乳腺癌的治疗反应和预后有一定的相关性，未来TILs可能会成为令人期待的三阴性乳腺癌免疫治疗获益的标志物。
同时，乳腺癌还是一个异质性性非常强的肿瘤，三阴性乳腺癌也存在很多的突变，所以，TMB肿瘤突变负荷未来可能也会成为标志物，同时还有MSI-H和DMMR等，未来在三阴性乳腺癌免疫治疗的过程中，伴随诊断能够提示有这样标志物亚组人群会获益，但我想不一定是一个这样的指标，可能是几个或一组指标来帮助我们进行判断。目前我会遵照这样的临床研究，在临床实践过程当中筛选可能会在免疫治疗中获益的晚期三阴性乳腺癌，采用化疗联合免疫抗体的治疗手段。
BRCA基因突变，保乳手术安全吗？
李曼教授：随着IMpassion130临床研究的公布，确实让我们看到了在晚期三阴性乳腺癌的一线治疗中，由于PD-L1单抗的加入使得晚期三性乳腺癌患者的OS达到了两年以上，也让我们看到了免疫治疗在三阴性乳腺癌中占有重要的地位，但是确实需要优选一部分人群，比如PD-L1免疫细胞阳性的患者，或者是高TILs的患者。应该说免疫治疗在三阴性乳腺癌未来有非常好的前景。现在三阴性乳腺癌越来越多的是按照分子分型来进行治疗，不知道对手术治疗会不会有一定的影响。在临床中，BRCA基因突变会不会影响手术治疗的选择呢？这个问题有请周涛教授解答。
周涛教授：针对这个问题，中国抗癌协会CBCS2017版的指南中将存在BRCA基因突变归为保乳手术的相对禁忌症，这是为什么呢？从国际研究来看，含有BRCA基因突变的患者做完手术之后，对侧乳腺癌再发的几率是没有突变基因突变的患者的四倍。从中国的数据来看，之前北京大学肿瘤医院回顾性分析了将近2000例保乳手术的患者，将含有BRCA基因突变的和没有BRCA基因突变的两组人群对比发现，含有BRCA基因突变的人群具有发病年龄小而且HER 2基因阴性的特点。
在针对复发的情况分析中可以看到，具有BRCA基因突变的人群同侧原发性乳腺癌再发的比例要明显高于没有BRCA基因突变的人群。但对于整体同侧肿瘤复发而言，两者相比是没有统计学差异的。从这个研究结果我们可以得出含有BRCA基因突变的这部分人群是可以做保乳手术的，但是在手术之前做出决策的时候要向患者以及家属讲清楚这个问题。做完手术之后，要严密监测手术侧的乳腺，尽早的发现新发肿瘤，这样才是一个合理的选择。
李曼教授：谢谢周涛教授就BRCA基因突变的患者是否能选择保乳手术给了我们一个比较明确的答案。以上是五位教授就三阴性乳腺癌的治疗中关于从手术、新辅助化疗、晚期一线治疗、免疫治疗等具有争议的问题进行了比较明晰的回答，再次感谢五位教授的精彩解答！
专家简介
李曼
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会乳腺学组副组长
郝春芳
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科，医学博士、副主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
薛妍
西安国际医学中心肿瘤医院副院长、肿瘤一病区主任
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗分会委员
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
杨谨
西 安 交 通 大 学 第 一 医 院 肿 瘤 内 科
医学博士 主任医师/教授 博士生导师 肿瘤内科副主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
陕西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
翟振华
锦州医科大学附属第一医院肿瘤内科五病区 副教授、副主任医师
肿瘤学教研室副主任
肿瘤中心学术部主任
肿瘤血管与微环境实验室主任
中国妇联女性肿瘤预防基金会乳腺癌预防大使
周涛
医学博士 、 硕士生导师
河北省乳腺中心病区副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组青年委员
中华医学会外科学分会乳腺癌学组青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会副主任委员
河北省医学会肿瘤分会乳腺癌专业委员会委员
京公网安备 11010502033352号