前言：免疫检查点抑制剂(ICIs)包括针对PD-1/PD-L1，CTLA-4两条通路的药物，相应的药物已经在多种实体瘤，包括肺癌中获批临床应用。但在临床试验中，某些特殊人群包括老年患者、PS评分较差的患者、脑转移患者、接受器官移植患者、有自身免疫性疾病的患者、携带乙肝/丙肝病毒感染及器官功能不全的患者等，往往被排除入组。近期，Lung Cancer杂志发表的一篇综述系统总结了这部分患者的用药特点。《肿瘤瞭望》将内容进行摘要编译，整理后与读者一同分享（特殊人群的免疫治疗第一部分：PS评分差、脑转移和老年肺癌患者）

 

接受器官移植的患者通常需要长久口服抗排斥药物以获得长期生存的机会，癌症是这部分患者的次要死亡原因，但在器官移植后的前10年，癌症为头号死亡原因，这部分患者的治疗更加棘手。

 

既往研究发现，CTLA-4和PD-L1在介导移植物的免疫耐受方面发挥重要作用。临床已经观察到PD-1/PD-L1表达缺陷或接受ICIs治疗的患者，即使接受免疫抑制剂治疗的情况下，仍然出现急性移植物排斥反应，这也从另一个方面提示PD-1通路在维持免疫耐受、阻止T细胞调节的器官排斥方面发挥了重要作用。

 

既往Babey等人发表的一项研究纳入了17例(肾移植、肝移植和心脏移植分别有10例、6例和1例)接受器官移植且接受ICIs治疗的患者，结果发现，患者的整体ORR为56%，但50%接受肾脏移植的患者出现急性器官排斥，6例接受肝脏移植的患者均出现不同程度的肝炎。目前，这方面最大样本含量的而研究来自M.D Anderson Cancer Center，这项研究共纳入39例接受器官移植和ICIs治疗的患者(多数为肾脏及肝脏移植，62%为恶性黑色素瘤，8%为NSCLC)，患者整体ORR为36%，但是41%的患者出现器官排斥反应并导致33%的患者移植物坏死，中位至出现器官排斥的时间为21天。接受PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂的患者，器官排斥发生率相似，分别为40%和36%，但是46%的患者因器官移植或其相关的并发症导致死亡。

 

小结：目前，这部分患者的用药数据较少，但总体来讲，这部分患者应用ICIs有较高的移植器官被排异的可能，并有较高的死亡率。

 

既往研究发现，慢性炎症性疾病及炎症因子参与肿瘤的发生，约13.5%-24.6%的患者可能存在不同程度的AID。目前，这部分患者接受ICIs治疗的数据同样比较少，多数研究数据均来自于回顾性研究。

 

Leonardi等人回顾性分析了56例诊断为NSCLC、罹患AID且接受ICIs治疗的患者，23%的患者出现了AID的病情恶化，其中7.1%的患者需要接受糖皮质激素治疗，26%的患者出现3-4级免疫相关的不良反应(irAE)，其中14.3%的患者需要接受糖皮质激素治疗，14%的患者永久性停止了ICIs的治疗。这部分患者中，ORR为22%。而另一项来自法国的纳入112例患者的研究则发现，分别有42%和38%的患者接受ICIs治疗后出现AID的恶化和irAE，41%的患者要免疫抑制剂治疗，32%的患者永久停止了ICIs的应用。接受ICIs治疗同时接受免疫抑制治疗的患者，中位PFS更短(3.8 vs. 12 个月，P=0.009)。

 

Abdel-Wahab等进行的一项纳入49项研究、共计123例患者的文献回顾发现，分别有41%和25%的患者接受ICIs治疗后导致AID疾病加重和irAE，9%的患者两者同时出现，62%的患者需要高剂量糖皮质激素治疗，16%的患者需要其他类型的免疫抑制治疗。AID是否处于活动期与患者是否出现irAE无关(67% vs. 75%)，，17.1%的患者因不良反应导致治疗永久终止，另有2例患者死亡。出现irAE和未出现患者的ORR分别为50%和35.7%。

 

Cortellini等人在进行的一项真实世界的研究中发现，不管患者的AID是否为活动性，罹患AID的患者接受ICIs治疗后，任何级别irAE发生率高于无AID的患者(65.9% vs. 39.9%)，但3-4级不良反应及ORR、PFS和OS两组之间无差异。

 

目前较大样本含量的一项研究来自美国FDA进行的临床试验系统分析。研究纳入552例研究对象，依据使用药物的不同，6%-16%的患者出现AID不同程度加重，研究者据此认为ICIs在罹患AID的患者中应用时相对安全，但仍然建议临床慎重使用。

 

小结：目前，这部分患者使用ICIs的安全性数据尚不完全一致，这可能与AID疾病的种类、严重程度及ICIs的治疗药物不同有关。作者认为，在充分考虑患者的可能风险及获益，并进行密切监测的情况下，可以审慎使用。

 

针对HIV感染的患者，最初的个案报告认为是否感染HIV不影响ICIs的疗效及安全性。近期，Cook等人发表了一项纳入73例患者(25例为NSCLC患者)的研究，其中94.5%的患者接受ICIs治疗的同时接受抗逆转录病毒治疗。两药联合应用安全性良好，3度及以上不良反应发生率为8.6%，93%的患者HIV病毒载量保持稳定，CD4+T淋巴细胞数目稳定，NSCLC患者的ORR为30%。

 

2019年ASCO年会报告了ICIs治疗HIV感染的晚期恶性肿瘤患者疗效及安全性的II期临床研究。所有患者入组时均接受抗逆转录病毒治疗。结果发现，50%的患者出现药物相关不良反应，但均为1-2级，ORR和DCR分别为25%和56%。PFS、反应持续时间及OS尚未达到。

 

在肺癌领域，合并肝炎病毒感染的患者接受ICIs治疗的数据非常少，仅见于个案报道，从这些个案中来看，这些患者接受ICIs治疗并未见到病毒重新激活或肝脏损害(回顾性研究发现，慢性肝炎患者接受免疫治疗安全有效 )。

 

小结：尽管数据有限，但从现有的数据来看，合并HIV及肝炎病毒感染的患者接受ICIs治疗并未明显增加病毒失控的风险。但数据有限，需谨慎解读。

 

Kanz等人的一项纳入27例患者的研究显示，30%器官功能不全的患者接受ICIs治疗后器官功能出现了进一步恶化，尽管并无证据证明这种恶化是由于免疫治疗导致的，且可以通过支持治疗而逆转，7%的患者出现3级免疫相关不良反应，患者总体DCR为48.1%。

 

作者认为，在轻-中度器官功能不全的患者中使用ICIs似乎是安全的，但需要进一步研究。

 

文献来源：

Corina Escoin-Perez， et al. Immune checkpoint inhibitors in special populations. A focus on advanced lung cancer patients. Published online April 02， 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.03.026