编者按：《中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》（以下简称《指南》）不断完善和更新，2020版《指南》已于近期发布，《肿瘤瞭望》特邀中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授、哈尔滨医科大学附属二院张建国教授和浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授就2020版《指南》做深入讨论。

 

王晓稼教授：HER2阳性乳腺癌一直是临床治疗的难点。曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的治疗，迄今已有18年的历史。在这期间，病人一直仅有曲妥珠单抗进行抗HER2治疗的选项，曲妥耐药后，临床医生还是大多换用其他化疗药联合单抗。约5年前开始，拉帕替尼在国内上市，曲妥耐药的患者可以选择小分子TKI，2018年中国原研药物吡咯替尼正式上市，其II期、III期PHENIX研究均显示了显著优于拉帕替尼的疗效，去年吡咯替尼成功进入医保，极大地提高了可及性。

 

由于曲妥珠单抗长久的应用历史，我们需要把既往用过和没用过曲妥的患者区分出来，用过曲妥的患者进一步区分，对不同分层的患者进行精准治疗，其中已经曲妥耐药的患者，应该更换为TKI治疗，可以首选吡咯替尼联合化疗等。

 

既往大家认为曲妥治疗敏感的患者过早应用小分子TKI，患者可能没有获益。但是吡咯替尼的II期结果打破了这一传统认识，在II期研究中，部分患者是将吡咯替尼+卡培他滨作为一线治疗，效果理想。我们也在等待更多的数据来证明吡咯替尼一线治疗的有效性。

 

王晓稼教授：2019版《指南》的二线标准治疗是拉帕替尼，但拉帕替尼未进入医保，可及性较差，且临床研究数据显示，吡咯替尼+卡培他滨疗效优于拉帕替尼+卡培他滨，因此新版《指南》将吡咯替尼作为曲妥治疗失败患者的唯一I级推荐（1A ）。由徐兵河教授牵头的吡咯替尼IIIb期PHOEBE研究最新结果，将在今年ASCO年会进行汇报，研究设计为优效性设计，并已经达到预设阳性终点，因此二线抗HER2的治疗理念已经可以被吡咯替尼完全替代。

 

目前晚期乳腺癌的一线标准治疗是双靶联合化疗；二线标准治疗是吡咯替尼+卡培他滨。II期研究有近一半的患者没有用过曲妥珠单抗，疗效确切。因此吡咯替尼一线治疗晚期乳腺癌的前景令人可期。在临床中，我们综合药效、副反应、既往用药情况和性价比，为患者最适合的治疗方案。

 

傅佩芬教授：在新版《指南》中HER2阳性晚期乳腺癌治疗部分，如下3点更新令人印象深刻：

 

①以曲妥珠单抗是否敏感作为治疗分层因素，对于既往未使用或使用曲妥珠单抗仍敏感的病人，指南I级推荐为双靶联合紫杉（1A），II级推荐为曲妥珠单抗联合化疗（2A），而吡咯替尼+卡培他滨首次作为可选的III级推荐（2B）；

 

②曾使用曲妥珠单抗但耐药的病人，吡咯替尼+卡培他滨作为唯一I级推荐纳入指南，证据级别1A，指南中的这一更新既是亮点，又在意料之中。因为，吡咯替尼II期研究中，吡咯替尼+卡培他滨较对照组拉帕替尼+卡培他滨在PFS上有很大改善，达到18.1个月；这一结果甚至可媲美CLEOPATRA研究（主要研究终点PFS：18.5个月）。在后期的扩大样本量的III期PHENIX研究中，江泽飞教授在2019 ASCO上发布的研究结果显示，PFS达到11.1个月；另外单药治疗在PFS方面也达到5.5个月的优秀数据。

 

③曲妥珠单抗耐药的患者目前有两种治疗选择，均有高证据级别的数据支持，分别是T-DM1和吡咯替尼+卡培他滨。在CSCO BC指南的制定过程中，我们不仅考虑到了方案的证据级别，也考虑到了专家共识和推荐。在专家推荐方面，我们更多考虑药物的可及性以及经济学因素，比如是否进入医保。吡咯替尼是我国自主研发的药物，并且进入了医保，疗效可靠，在经济方面与T-DM1相比可以说是“物美价廉”。因此在临床实际工作中，基于数据以及经济方面的考量，无论是临床医生还是患者，都会首选吡咯替尼+卡培他滨。

 

张建国教授：过去，我们的指南一直在跟随和传达NCCN指南，现在，我们从学习走向首创，2020版《指南》提出分层治疗的概念，将临床医生应用经验丰富的原研药纳入一级推荐，体现了中国的贡献。当然，《指南》的创新体现了中国学者的独立思考，也离不开中国优秀原研药数据的积累，江泽飞教授在2019 ASCO汇报的PHENIX研究以及徐兵河教授牵头的PHOEBE研究是其中的典型代表。

 

在2020版《指南》中，吡咯替尼在适用人群、推荐级别以及推荐强度上都进行了升级。推荐级别从2019版《指南》的晚期二线2A类证据上升为2020版《指南》中曲妥治疗失败人群的唯一I级推荐（1A类证据），这是因为吡咯替尼有更多的证据和更佳的可及性。

 

吡咯替尼已通过临床试验中积累了充分的循证医学证据，首个III期研究PHENIX和III期PHOEBE都证明了吡咯替尼+卡培他滨在曲妥经治人群中有明显优势。PHENIX研究中，吡咯替尼+卡培他滨治疗既往接受过曲妥治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月，客观缓解率（ORR）达68.6%。且试验入组患者中有60%的患者既往应用过曲妥，证明对于曲妥耐药的患者仍然有很好的疗效，2019 ASCO大会讨论环节，Barrios教授高度认可PHENIX研究结果。此外，PHENIX研究中入组了脑转移患者。在没有脑转移的患者中，吡咯替尼+卡培他滨组和安慰剂+卡培他滨组的中位PFS分别为11.1个月和4.1个月（HR=0.17，P<0.001）；在有脑转移的患者中，两组中位PFS分别为6.9个月和4.2个月(HR=0.32，P=0.011)。而且，在没有脑转移的患者中，吡咯替尼+卡培他滨组相比安慰剂+卡培他滨组更少新发脑转移（1.2% vs 3.6%），至新发脑转移的时间也更长（397.5天 vs 132.0天）。在基线脑转移未接受过治疗的患者中，吡咯替尼组脑转移患者进展比例更低（73.3% vs 87.5%），至脑转移进展的时间也更长（168.0天 vs 127.0天）。

 

同时，吡咯替尼在2019年年底进入了医保，医保谈判后大幅下调价格，性价比更高，能够惠及更多参保患者。拉帕替尼也是小分子TKI，但疗效和安全数据已被吡咯替尼全面超越，且今年被取消医保。2019年《指南》中，吡咯替尼+卡培他滨已取代了曲妥在晚期二线的跨线使用，2020版《指南》基于最新的III期研究数据，考虑到医保因素，将吡咯替尼列为曲妥治疗失败患者的唯一的I级推荐是实至名归。

 

在吡咯替尼上市后的一年中，临床医生积累了丰富临床应用经验，证明这种药物确实给患者带来了更多的获益。以吡咯替尼为代表的中国原研药物的出色表现，充分证明了国内医药科研能力的提高，随着我国医药科技实力的提升和创新环境的改善，民族医药企业的研发实力也在快速提高。

 

王晓稼教授：在临床选择药物时，有两个重要参考，一是指南，另一个就是医保。患者的治疗意愿和支付能力与医保密切挂钩。如果药物治疗仅进入指南，但未进入医保，那么患者用药的意愿就会差很多。所以进入医保的吡咯替尼具有可及性这一巨大优势。

 

虽然目前晚期一线治疗是双靶联合化疗，但是吡咯替尼+卡培他滨也有一些较好的研究数据，而且对于HER2阳性脑转移的患者，由于血脑屏障的存在，选择吡咯替尼+卡培他滨小分子药物有其独特优势。另外，在疫情期间，输注抗HER2药物困难的患者，双口服治疗方案优势明显。总之，吡咯替尼在晚期乳腺癌各个阶段都有很好的应用价值。

 

张建国教授：吡咯替尼在晚期乳腺癌中已证实了良好的疗效，我认为在早期乳腺癌领域，特别是新辅助治疗中，吡咯替尼会有广阔的前景。目前国内很多家单位已经在开展相关临床试验。

 

综合NeoALTTO和Neosphere的研究数据，TKI联合曲妥用于新辅助治疗，至少在临床获益的绝对值上没有输给曲妥+帕妥两个大分子抗体的联合，甚至有可能会更高。从作用机制上讲，作用于细胞外大分子单抗联合作用于细胞内的小分子TKI，可起到双重抑制作用，全面抑制可能会取得更好的疗效。

 

我认为，曲妥联合化疗再联合更强效的TKI吡咯替尼，这种新辅助治疗方案也有可能会取得更高的pcR率，值得探索和期待。我可以透露一些我们获得的数据，前期的研究发现，曲妥+吡咯替尼的pcR率已达到60%以上。目前该方案可作为一个可选策略，根据患者的实际情况进行个体化治疗。当然也希望各临床试验尽早得出成熟的数据，来证明吡咯替尼在早期HER2阳性乳腺癌治疗中的优效性。

 

傅佩芬教授：很多肿瘤新药的研发是经历晚期到新辅助、辅助的逐渐递进，基于在晚期患者中取得的成功，我们会期待吡咯替尼在新辅助以及辅助领域中能够发挥更好的作用。

 

乳腺癌新辅助治疗能否采用吡咯替尼联合双靶？目前吴炅教授牵头的随机、双盲、国际国内多中心研究正在试图回答这一问题。试验组和对照组分为是紫杉+曲妥珠单抗+吡咯替尼vs紫杉+曲妥珠单抗+安慰剂。目前虽然是未揭盲的状态，但是我们看到了部分病人表现出非常好的病理缓解，甚至部分病人达到了pCR。

傅佩芬教授：《指南》新增III级推荐，推荐高危患者在完成1年标准的曲妥珠单抗治疗后，可以采用奈拉替尼进行1年的强化治疗，因为ExteNET研究显示，奈拉替尼使HER2阳性的这部分患者获得了额外3%左右的绝对获益。从机理上看，奈拉替尼和吡咯替尼都属于小分子TKI，但机制对比来看，吡咯替尼较奈拉替尼有更强的作用，因此我们也期待吡咯替尼在新辅助强化治疗领域能够发挥更好的作用，给我们更大的惊喜。

 

张建国教授：奈拉替尼是一种酪氨酸激酶不可逆抑制剂，ExteNET研究显示，一年曲妥治疗后序贯奈拉替尼一年的强化辅助治疗有很好的获益，LN+的高危患者更是获益显著。FDA批准奈拉替尼用于HER2阳性乳腺癌曲妥经治后的强化辅助治疗。吡咯替尼也是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，且生物利用度更高，用吡咯替尼进行辅助强化，理论上讲可能会有显著获益，但目前需要临床试验结果来进一步证明。

 

如果患者需要小分子TKI应用在术后辅助，在奈拉替尼不可及的情况下，可以考虑个体化治疗，与患者及家属充分沟通后，可以用吡咯替尼替代奈拉替尼做为术后辅助的可选择方案。此外，FDA批准T-DM1用于接受紫杉烷和曲妥新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，在T-DM1在中国价格高、可及性差的情况下，国产原研吡咯替尼+卡培他滨能否替换T-DM1也一个值得思考的问题。

 

当然，以上的思考都需要临床研究数据的证明，目前国内也有中心在开展吡咯替尼用于强化辅助治疗的临床试验，我们非常期待能有好的结果，为我们的临床工作增加一个优效可选方案，让优势的患者人群得到更好的获益。

 

专家简介

 

王晓稼

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）院长助理、科教科长、乳腺内科主任

国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任

CSCO乳腺癌专家委员会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员

浙江省免疫学会副理事长

浙江省转化医学学会副理事长兼精准医学分会会长

 

张建国

哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科

主任 主任医师、教授

中国医药教育协会乳腺病专业委员会副主任委员

中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员

中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员

中国医师协会乳腺专家培训专家委员会副主任委员

中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

黑龙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

黑龙江省医学会乳腺疾病专业委员会主任委员

中华科技奖评审专家

 

傅佩芬

主任医师、教授、外科学博士

浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任

中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医师协会乳腺癌精准专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员