编者按：近日，恒瑞医药自主研发的1.1类创新药吡咯替尼获得国家药监局完全上市批准。这是该明星药物自2018年获得有条件上市批准后的又一里程碑。从最初研发到成功上市，吡咯替尼历经近十年时间，屡次登上顶尖国际学术舞台，获得全球医药行业同道广泛认可，打破了进口药对国内抗HER2领域多年的垄断，让国人为中国原研的崛起而振奋。更重要的是，上市两年间，吡咯替尼已惠及患者超20000余人，众多家庭因吡咯替尼而重获新生。可以说，吡咯替尼此次完全获批对我国药审改革、临床诊疗和医药创新而言都具有重要的影响。
本期《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授，为您解读吡咯替尼完全获批的披荆斩棘之路。
《肿瘤瞭望》：2018年吡咯替尼基于II期研究结果有条件批准上市，伴随着两项大型III期研究的发布，吡咯替尼获得国家药监局的完全获批认定，成为我国首个通过优先审评通道上市后，获得完全批准的抗肿瘤创新药。在您看来，此次吡咯替尼成功获批的关键是什么？
徐兵河教授：吡咯替尼的获批是基于Ⅱ期临床试验的研究结果，Ⅱ期临床试验是一个全国多中心试验，研究组是吡咯替尼加卡培他滨，对照组是拉帕替尼加卡培他滨，一共入组128例病人，随机分成两组。结果证实，吡咯替尼组的疗效明显优于对照组，无论客观缓解率、临床受益率都显著占优，尤其是PFS方面，研究组是18.1个月，而对照组只有7个月，延长了11.1个月，HR值小于0.4。
当时CDE认为，这一结果不仅是一个突破性的进展，而且满足了未被满足的临床需求。因为当时国内除了拉帕替尼以外，没有其他二线治疗的方案，所以基于Ⅱ期临床研究结果，CDE就批准药物有条件上市，用于HER2阳性的晚期乳腺癌治疗。在有条件批准上市的同时，CDE要求做扩大样本的Ⅲ期临床试验。
因此，我认为吡咯替尼完全获批，一是我国新药审批创新的一项重要成果。吡咯替尼是国内首个基于Ⅱ期临床试验结果上市的抗实体肿瘤的药物，在此之前没有先例。第二，吡咯替尼的Ⅰ期Ⅱ期研究均在JCO杂志上发表，创造了历史。第三，吡咯替尼打破了我国抗HER2领域一直以来被进口药垄断的局面，为患者、医生提供了新的治疗选择。实际上，吡咯替尼获批的适应症是治疗HER2阳性晚期乳腺癌的适应症，一线二线都可适用，所以我认为意义还是非常重大的。
《肿瘤瞭望》：吡咯替尼诞生之前，国内抗HER2药物全部都是进口药，吡咯替尼的出现打破了进口药在这一领域的垄断，您如何评价吡咯替尼在国产新药创新的地位和作用？
徐兵河教授：吡咯替尼作为我国自主研发的抗HER2治疗领域1.1类新药，打破了曲妥珠单抗、拉帕替尼等国外药物长期垄断的局面，其研发及成功经验对国产创新药有如下启示：
首先，要研发自主创新的药，而不只是研发“me too”的新药。历史已证明拉帕替尼对乳腺癌治疗疗效不是特别好，副作用大，国外应用越来越少；如果当时吡咯替尼完全仿制拉帕替尼，就不会得到目前广阔的应用前景。其次，有了好的创新药，还需要临床医生好的临床试验设计，才能顺利将创新药推向市场。吡咯替尼I期和Ⅱ期研究结果均发表在JCO，就为后期上市奠定了扎实的基础。第三，当药物上市后，医生需要了解药物的疗效和不良反应的处理；患者在用药过程中会切身感受药物的疗效。在吡咯替尼I/Ⅱ期临床试验中，尚有部分受试者服用吡咯替尼持续至今，这也体现了吡咯替尼疗效和安全性的持续性。最后，药物获批后，需通过更多的上市后临床研究和真实世界研究，来进一步检验药物的疗效并探索更多适应症。对于吡咯替尼，在HER2阳性晚期乳腺癌一线、辅助和新辅助阶段治疗效果如何？是否可推广到其他病种？这些问题都需要上市后研究来不断探索。
《肿瘤瞭望》：吡咯替尼目前已是国内二线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗，而从此次完全获批的适应症上看，其适应症范围并不局限在晚期二线，在您看来，吡咯替尼在晚期一线是否也可以有良好的应用？
徐兵河教授：晚期二线治疗上，Ⅲ期临床试验已经证明吡咯替尼完胜拉帕替尼。而在一线治疗上，吡咯替尼的Ⅱ期临床研究中纳入了部分一线治疗患者，显示即使病人没有用过曲妥珠单抗，同样也有很好的效果。
我们现在正在做一个吡咯替尼一线治疗晚期乳腺癌与国外标准方案的对比研究。我们知道，国外的标准方案是患者复发转移后，可以用曲妥珠单抗单靶加上紫杉类药物。在这一基础上，我们再加上吡咯替尼，来看这种抗HER2的单克隆抗体，加上一个酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼，它的疗效是否比单靶的效果更好。这项临床研究已接近尾声，我们也期待这个结果，看它到底在一线治疗中是否比曲妥珠单抗单靶的效果会更好一些。
《肿瘤瞭望》：吡咯替尼作为国产的1.1类创新药，其研究过程凝聚了包括您在内的众多中国研究者的心血，多次登上国际权威学术会议和期刊，您认为吡咯替尼的研发历程对我国未来的新药研发有哪些值得借鉴的方面？
徐兵河教授：中国的药物研发从跟随到追赶，再到某些领域逐渐并肩，甚至突破国外药物的垄断，吡咯替尼体现了中国原研创新的重大进步。吡咯替尼的故事可以带来许多启发。
一方面，我国目前新药研发大部分是在国外原研药基础上做一定修饰，以达到疗效更好、毒性更低的目标，即我们常说的me-too/me-better，这一研究出发点需得到肯定。但我们更应追求治疗靶点的first-in-class，做真正的原研创新药。国内在新靶点探索以及原创性研究上相对匮乏，大部分药物是在国外研究药物的现有基础上再做创新，而这一现状的改观需更多努力接受手术来实现。
另一方面，临床研究中，临床医生需要突破性思维，通过试验设计和质量把控，更好展现药物的疗效和安全性，避免因试验质量所致的研究结果假阴性。临床医生不仅要成为一个好的医者，更需要成为一个优秀的研究者，通过与申办方、CRC、CRO以及研究机构各方面的共同努力，做好中国创新药，使更多患者获益。
专家简介
徐兵河
主任医师，教授，博士生和博士后导师
享受国务院政府特殊津贴，获国家科技进步二等奖及10多项省部级科技奖
现任中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心(GCP中心)主任
中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
StGallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员
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