众所周知，曲妥珠单抗为HER2阳性乳腺癌患者带来了革命性的进步。虽然有了曲妥珠单抗的治疗，仍有25%的患者在10年间出现复发，这就需要我们能进一步进行个体化治疗的策略设计。至此，我们需要一些标志物来提示我们，哪些患者需要降阶梯治疗，哪些高危患者需要升阶梯治疗。

Meta分析显示，蒽环类药物有增加心脏毒性的风险。在BCIRG006研究中，经过10.3年的随访发现，含曲妥珠单抗1年的方案使得HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗取得持续生存获益，AC-TH和TCH组患者DFS的获益趋于一致，并且TCH组相对于含蒽环的AC-TH组，所有心脏不良事件大幅减少，是一个心脏安全性更好的方案。在今年ASCO上公布的TRAIN-2研究提示，使用紫杉烷替代蒽环类药物，心脏毒性显著减少。BCIRG006和TRAIN-2研究证明，以紫杉烷为基础的治疗与以蒽环类药物为基础的治疗后长期结局相似，即使在高风险淋巴结阳性患者中也是如此，但紫杉烷组减少心脏毒性反应和白血球过多症，因此难以证明HER2靶向治疗中应用蒽环类药物的合理性。

KAITLIN研究中我们可以看到，在3-4个周期的蒽环类为基础化疗后，对比序贯接受紫杉类化疗3-4个周期+18个周期PH方案（AC-THP），序贯18个周期T-DM1+帕妥珠单抗治疗（AC-KP）方案未降低IDFS事件的风险，淋巴结阳性人群中结果一致。从患者报告结局中看到，AC-KP组整体的生活质量在治疗组下降是更加缓慢的，AC-KP组在QOL方面有着更好的表现，这也展示T-DM1在乳腺癌中是非常好的一个药物，它非常好的减缓了生活质量的下降。

KRISTINE研究主要对比了TCHP vs T-DM1+P，我们发现与TCHP方案相比，T-DM1 + P方案治疗可减少毒性发生，TCH+P组 vs T-DM1+P组3年iDFS（排除新辅助治疗期间出现进展的患者）取得相似结果 (93% vs 92%)。

所以，T-DM1（+ P）可能是TCHP的合理替代治疗方案。尽管KAITLIN研究未达到主要终点，但两组的结局相似（尽管该研究并非采用非劣效性设计），并且高风险患者的3年iDFS率极佳（> 90％）。

既往研究发现，I期HER2 +乳腺癌的5年复发风险大约在10%-30%之间。我们设计了APT临床试验，入组了HER2+，ER+或 ER-淋巴结阴性，肿瘤≤3cm的患者，紫杉醇 80 mg/m2 + 曲妥珠单抗 2 mg/kg x 12，序贯曲妥珠单抗（6 mg/kg），每3周一次给药13次。7年DFS是93.3%，7年RFI达97.5%，被记录的不良反应事件很少。只有2例（0.5%）患者出现有症状的充血性心脏衰竭，曲妥珠单抗停药后这两例不良事件缓解。左心室射血分数无症状下降在13例（3.2%）患者中被观察到，11例患者在曲妥珠单抗停药后恢复正常。

我们希望对于I期HER2+乳腺癌患者能有毒性更小的方案，所以ATEMPT研究诞生了。ATEMPT研究是一项研究者发起的随机多中心、Ⅱ期辅助治疗研究，对比了T-DM1和TH方案。主要研究终点是评估T-DM1组的3年无病生存率（DFS）和比较两组间有临床意义的毒性（CRT）发生率。临床有意义的毒性包括：≥3度非血液学毒性，≥2度中枢神经系统毒性和≥4度血液学毒性，中性粒细胞减少发热，以及任何需要进行剂量延迟或中断的毒性。

基线特征：研究共入组了512例HER2+患者，497例研究方案治疗，其中T-DM1组和TH组分别为383例和114例。基线特征分析显示，T<0.5cm的患者占11%；T≥0.5-1.0cm的患者占32%；T≥1.0-1.5cm和T≥1.5-2.0cm的患者分别占30%和27%。73%的患者为HR+肿瘤。

研究发现：中位随访3年后，T-DM1组共出现10个DFS事件，3年DFS率为97.7%（95%CI：96.2%~99.3%）。

安全性分析：T-DM1组和TH组中，临床有意义的毒性发生率均为46%。两组在≥3度非血液学毒性，≥4度血液学毒性、粒缺性发热、任意需要进行剂量延迟的毒性发生率上相当。T-DM1组≥2度中性粒细胞减少的发生率低于TH组（11% vs 23%）；而T-DM1组的任意需要提前终止治疗的毒性发生率高于TH组（17% vs 6%）。

患者报告结局显示，使用紫杉醇联合曲妥珠单抗组vs T-DM1组生活质量大幅下降，并且有更多的脱发困扰，影响日常生活和工作。另外，在基线绝经前期患者中，随访18个月时：47％接受TH治疗的女性报告过去6个月中出现至少一次月经；75%接受T-DM1治疗的女性报告过去6个月中出现至少一次月经（p = 0.045；Fisher精确检验）。所以在对月经的影响方面，T-DM1组有一定的优势。

所以，哪些I期HER2 +疾病患者应接受T-DM1治疗？I期HER2 +疾病患者在接受1年T-DM1治疗后极少出现复发，3年DFS率 97.7％（95％CI：96.2-99.3），RFI 99.1％（95％CI：98.1-100)，与TH方案相比，T-DM1方案治疗使有临床意义的毒性发生率显著降低；T-DM1组与TH组间有临床意义的毒性（CRT）事件无任何差异；但两组间毒性特征存在差异，CRT终点并非包括所有毒性，包括脱发，并且在评估耐受性时应考虑患者自报结局（PRO）（通常支持T-DM1方案），鉴于该试验中事件发生率低，因此T-DM1可能是TH的替代方案。

为评估T-DM1的用量是否可以减少，我们又计划开展ATEMPT2.0研究，6周期的T-DM1序贯皮下曲妥珠单抗，或直接TH方案，比较两组之间的毒性。

多项研究和meta分析显示，1年曲妥珠单抗治疗仍是标准治疗疗程，（低风险疾病患者因毒性提前停止治疗不会对其预后产生重大影响）。

APHINITY试验：一项III期辅助治疗研究，评估在曲妥珠单抗+化疗基础上加用帕妥珠单抗的益处，IDFS（ITT人群）74.1个月中位随访结果显示，双靶辅助治疗组IDFS绝对获益达到2.8%，复发风险进一步降低达到24%。

添加来那替尼治疗？ExteNET研究，对于曲妥珠单抗+化疗辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者，序贯来那替尼1年治疗对比安慰剂组，5年iDFS率分析相对安慰剂组有2.5%的提升。并且，激素受体（HR）阳性，即“三阳性”乳腺癌患者从来那替尼的延长抗HER2辅助治疗中获益更为显著。但研究中有30%-40%的患者发生3/4级腹泻，所以我们需要预防和减少腹泻的发生。目前存在的挑战是既往接受过帕妥珠单抗和/或T-DM1治疗患者的数据缺乏，还必须权衡毒性（约40％患者发生3/4级腹泻）与潜在获益，所有患者均应接受腹泻预防用药（或可以考虑采用剂量递增方法）。

KATHERINE研究，用T-DM1替代曲妥珠单抗，T-DM1可以帮助non-pCR的患者减少疾病复发。

KATHERINE研究给我们带来了一些启示：

T-DM1引领HER2阳性早期乳腺癌治疗模式变革：KATHERINE研究分析，新辅助使用含H方案治疗后non-pCR患者选择T-DM1治疗3年iDFS绝对获益提高11.3%，这个获益是革命性的，就像当年赫赛汀的出现大大超过了单纯化疗时代带来的获益。是目前唯一有循证证据的non-pCR患者的治疗方案。

T-DM1与HP方案治疗后患者预后是否相同？约20％的患者接受了双联HER2治疗，并得到了一致的获益。因此HP双靶新辅助治疗后non-pCR患者首选T-DM1治疗。

T-DM1的最佳治疗持续时间是多久？约71％的患者完成了所有14个周期治疗（18％的患者因AE停药；术前接受AC与未接受AC治疗的患者停药率相似），需开展进一步研究以对此进行评估。

当然KATHERINE研究也给我们带来了一些思考：

如果T1c肿瘤患者存在残留病变，他们是否会从T-DM1辅助治疗中获益？6/32名接受曲妥珠单抗治疗的患者出现复发，而0/45名接受T-DM1治疗的患者出现复发。总体而言，小样本的人群中事件发生率较低，T-DM1的疗效似乎得以维持。

患有不可手术疾病或术前治疗前淋巴结阳性的患者即使达到pCR，是否也应接受T-DM1治疗？GBG数据表明，这些患者仍具有显著的复发风险，需进行进一步研究以了解这一患者人群中的获益。

手术时肿瘤转化为HER2阴性的患者是否能够从T-DM1治疗中获益？发生率高达15-30％

在70名手术时HER2转阴或低表达的患者中，随机化至T-DM1组的患者（n=28）未发生IDFS事件，而随机化至曲妥珠单抗组的患者（n=42）发生了11例IDFS事件。

KATHERINE研究中患者预后是否改善？N+患者的3年 iDFS：83%，CNS复发率未改善，未来研究可能需要考虑采取进一步升阶梯治疗策略：

• 添加治疗策略：T-DM1 + Tucatinib（在COMPASS-RD研究中进行了探索）

• 替代治疗策略：曲妥珠单抗-Durextecan（DS-8201a）

最后我们再来回顾一下当前HER2阳性乳腺癌的治疗方法：

总结：目前我们已经能够通过对新辅助治疗的应答结果来指导术后辅助治疗方案的选择，从而改善长期的治疗结局，这代表HER2+乳腺癌治疗的一种模式转变，重要的是，所有HER2+肿瘤>2 cm或临床淋巴结阳性的患者均应接受以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为基础的新辅助治疗，所有未达到pCR的患者均应接受T-DM1辅助治疗。延长1年来那替尼辅助治疗可以使某些患者获益，尤其是那些具有高复发风险的HR+疾病患者。I期HER2+乳腺癌患者可以接受TH或T-DM1辅助治疗，未来研究将重点关注升阶梯和降阶梯治疗策略。