编者按：由于血脑屏障的阻碍，颅脑转移可能是HER2阳性晚期患者难以治愈的一座“孤岛”。近年来，小分子TKI的出现为此类患者的解救治疗提供了新的选择。在2020年ESMO大会上，河南省肿瘤医院闫敏教授团队发起的一项全国多中心Ⅱ期研究显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗新发脑转移的ORR达到了76.9%，刷新了目前此类患者靶向治疗研究的新纪录。《肿瘤瞭望》采访了闫敏教授，与我们分享中国原研创新药吡咯替尼如何在HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗中获得突破。
《肿瘤瞭望》：晚期乳腺癌的脑转移的发生率如何？有哪些治疗选择？
闫敏教授：既往的研究数据表明，乳腺癌脑转移的发生率约为17%，居恶性肿瘤的第二位，仅次于非小细胞肺癌。近期，我们统计了我中心2009年12月26日至2019年12月31日共计2680例晚期乳腺癌患者的数据，结果显示脑转移患者472例，发生率为17.3%，这一结果与既往大规模统计数据基本相似。其中，HER2阳性脑转移发生率相对较高，HER2阳性且HR阳性的脑转移发生率为23.9%、HR阴性约为24.6%，三阴性约为22.7%，HER2阴性且HR阳性的患者脑转移发生率相对较低，仅占百分之十几。
目前脑转移的标准手段仍是以局部治疗为主，药物治疗为辅。局部治疗包括手术、全脑放疗和立体定向适形放疗等治疗方法。在药物治疗上，至今为止并没有统一标准，基于LANDSCAPE这项小样本的Ⅱ期单臂的研究数据，《ASCO HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗指南》曾推荐卡培他滨+拉帕替尼作为新发脑转移患者的治疗选择。亟待探索更多新的、更加有效的HER2阳性乳腺癌脑转移治疗药物。
《肿瘤瞭望》：关于吡咯替尼联合卡培他滨在新发脑转移的临床研究，最初是基于哪些考虑设计的？
闫敏教授：卡培他滨+吡咯替尼治疗脑转移的研究设计是基于几项既往的研究数据和一些研究设计思路。第一个是在我们刚才提到的治疗新发脑转移的LANDSCAPE研究，该研究为单臂研究，应用卡培他滨+拉帕替尼的治疗方案，其中42例可以用RECIST疗效评价标准进行评估，结果显示，脑转移病灶的客观缓解率（ORR）为57.1%。该项研究是为我们提供设计思路的第一项研究。
第二个是在吡咯替尼Ⅱ期的临床研究中，进行了卡培他滨+吡咯替尼和卡培他滨+拉帕替尼的头对头的对照。结果显示卡培他滨+吡咯替尼对于颅外转移病灶缓解率达到了78.5%，而卡培他滨+拉帕替尼组的有效率为57.1%，表明卡培他滨+吡咯替尼方案明显优于卡培他滨+拉帕替尼方案。
第三个是在PHENIX研究中，入组了一部分无症状的脑转移患者。研究组接受卡培他滨+吡咯替尼方案，对照组接受卡培他滨+安慰剂方案，在治疗进展后揭盲，对照组的患者可以再次知情同意进入单药吡咯替尼的临床研究。我们中心参与了本项研究，入组了7例脑转移乳腺癌患者，其中6例都达到了临床获益，且获益时间较长。
正是基于以上这些研究数据，我们考虑采用卡培他滨+吡咯替尼方案有可能会比卡培他滨+拉帕替尼方案在脑转移中获得更好的治疗效果，所以我们就设计了这样一项临床研究。研究设计按照统计学计算样本量为102例，考虑10%的脱落，最终确定入组113例患者，并分为A、B两个队列，队列A的入组条件与LANDSCAPE研究基本是一致，即新发脑转移后直接药物治疗。队列B的入组条件是先经过标准的局部治疗，如放疗以后进展，再应用卡培他滨+吡咯替尼方案，目前第一部分入组结束，共入组61例患者，第二部分正在入组中。
《肿瘤瞭望》：这次ESMO报道的吡咯替尼脑转移研究结果如何？对于临床实践有什么意义？
闫敏教授：该研究第一部分的61例患者刚刚入组结束，在ESMO投稿前已经有52例患者获得了疗效评价。在这52例患者中，CR患者有6例，占比11.5%，PR患者有34例，达到了65.4%，总体的CNS缓解率（CR+PR）达到了76.9%。目前，初步数据表明卡培他滨+吡咯替尼对脑转移的疗效非常好。
众所周知，人体有一个天然的屏障结构即血脑屏障，这一结构能防止大脑受到外来药物或其他有害因素的损伤。但是对于乳腺癌脑转移患者来讲，血脑屏障却成为了我们治疗的一种障碍。由于治疗药物分子量较大，导致药物很难通过血脑屏障从而对脑转移的患者起效。因此，目前放疗、手术等局部治疗手段仍是临床实践中脑转移患者的标准治疗。但现有的局部治疗仍比较受限，如全脑放疗和手术治疗都很难多次施行；立体定向适形放疗有适应症的限制，只适用于10个以内的病灶或3cm以下的小病灶。
局部治疗之后如果患者再出现转移，治疗起来就更加困难了。这种情况下，脑转移比肝、肺等颅外转移的患者生存期明显更短。因此，对于这类患者我们迫切的需要有效的药物治疗。我们也希望有多种有效的药物治疗方案能用于脑转移患者，那么这部分患者的生存期就会明显延长。这就是开展临床研究的实践意义。
目前针对脑转移的研究有很多，尤其是对于HER2阳性的治疗，如大分子单抗类药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，ADC类药物DS-8201、T-DM1，小分子的TKI类药物拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼以及吡咯替尼等，在研究中都有会对于脑转移患者进行分析。
目前为止，在入组的条件不一致、患者基线水平存在差异的情况下，所有脑转移患者的循证医学的证据表明，卡培他滨+吡咯替尼的有效率为76.9%，这是所有脑转移方案中有效率最高的治疗方案。而LANDSCAPE研究也提示，在脑转移以后可以先进行药物治疗。由于循证医学证据的级别不高，这种方案并没有成为标准治疗方案。我认为我们这项研究结果出来以后，对于新发脑转移患者首选药物治疗策略会提供更有力的数据支持。
《肿瘤瞭望》：未来对于HER2阳性乳腺癌脑转移的研究探索方向，您有什么建议？
闫敏教授：对于颅外转移的治疗药物有效即可，但对于颅内病灶的药物除了有效性，还需要有较好的血脑屏障通透性。因此，在脑转移病灶中达到一定的药物浓度才可能起到比较好的效果。在这种情况下我们所组合的治疗方案，即卡培他滨+吡咯替尼方案的有效率达到了76.9%，这已经是在临床实践中比较满意的效果了。但是目前该研究的后续数据还没有完全出来，其长期效果还未得出结论。对于HER2阳性转移性患者采用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗都有很好的短期和长期有效率，所以后续我们可以考虑采用化疗+曲妥珠单抗+TKI的联合治疗方案，我认为这可能是一个比较好的探索方向。
今年ASCO大会上报告的HER2CLIMB研究结果表明，卡培他滨+曲妥珠单抗+Tucatinib治疗乳腺癌脑转移的有效率为49%。由于入组的有治疗后进展的患者，也有新发脑转移的患者，这种三药联合方案的有效率并没有超过的卡培他滨+吡咯替尼方案。但这也并不意味着的卡培他滨+曲妥珠单抗+吡咯替尼不会有更好的效果，今后我们会根据本次研究的结果考虑是否加入曲妥珠单抗。
专家简介
闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任
主任医师 医学博士
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会 副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
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