ER和HER2通过细胞信号传导过程中复杂的相互作用来驱动乳腺癌的增殖，两者存在交叉信号通路，干扰这两种途径之一的治疗可能会对另一种途径产生影响，ER信号的重新激活是HER2+/ER+乳腺癌中抗HER2药物耐药的已知机制。HER2+乳腺癌本质亚型（PAM50亚型）的分布也根据ER状态而有所不同：大约75％的HER2+/ER-肿瘤和30％的HER2+/ER+肿瘤“HER2-enriched”，该亚型与HER2/EGFR途径活化有关，具有高增殖率和较高的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte， TIL）浓度的免疫活化基质（图1）。另一方面，大约70％的HER2+/ER+肿瘤是Luminal A/B，它们是ER依赖性肿瘤，具有较低的HER2/EGFR途径活化和较高的PIK3CA突变率，这与进行抗HER2治疗时较低的反应性相关。

在诊断乳腺癌后的前5年中，与HER2+/ER+组相比，HER2+/ER-患者的生存期较差，然而，在5年后，HER2+/ER-患者的复发风险降低，但在HER2+/ER+的患者中复发风险仍然存在，这导致了两者相似的长期预后。另一方面，新辅助治疗后实现病理完全缓解（pCR）是两个亚组的相关预后因素，但相较于HER2+/ER+肿瘤，pCR对HER2+/ER-的EFS有更强的影响。

很多新辅助研究表明，与HER2+/ER+早期乳腺癌患者相比，接受化疗和双重抗HER2疗法治疗的HER2+/ER-患者的pCR率较高。抗HER2治疗时长在HER2+/ER+早期乳腺癌中似乎很重要：在TBCRC023中，曲妥珠单抗/拉帕替尼和来曲唑的治疗时间从12周增加到24周，HER2+/ER+乳腺癌的pCR率从9％增加到33％，但未观察到HER2+/ER-肿瘤中的显著差异。这表明在HER2+/ER+肿瘤中，在没有化疗的情况下，可能有必要长期抑制HER2和ER通路，以达到减少增殖和诱导细胞凋亡的目的，产生更高的肿瘤反应率。而ADAPT和KRISTINE研究均证实HER2+/ER-肿瘤具有高化学敏感性，可以通过化疗获得更高的pCR率。

在辅助治疗中，HER2+/ER+和HER2+/ER-亚组，曲妥珠单抗降低复发风险程度相似。ExteNET试验表明，连续总计2年强化抗HER2治疗对HER2+/ER+患者有益，但对HER2+/ER-患者无效。然而，APHINITY研究更新的生存结果表明：早期曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双重抗HER2治疗对HER2+/ER-和HER2+/ER+疾病都有作用。造成这种差异的原因可能在于这些药物的作用机理，给药时机和随访时间。停止辅助曲妥珠单抗后，HER2+/ER+患者继续进行内分泌治疗，但单独阻断ER通路可能导致残留的曲妥珠单抗耐药的恶性肿瘤细胞上HER2通路重新激活。由于来那替尼是在曲妥珠单抗后给药的，因此它可能阻止了HER2通路的重新激活，使HER2+/ER+患者受益，但对HER2+/ER-肿瘤患者无效。由于来那替尼不可逆地抑制了几个HER家族成员（EGFR，HER2，HER4），因此与仅抑制HER2的曲妥珠单抗给药2年相比，它可能以更有效的方式防止了这种交叉通路。在APHINITY中，早期的双重阻断可能已消除了部分患者曲妥珠单抗耐药，但在HER2+/ER+患者中获益较晚，因为与HER2+/ER-阴性患者相比，这些患者倾向于复发。

当今最大的问题是如何选择患者进行逐步升级/降级治疗，以最小的毒性维持或提高pCR率和生存率。因此，寻找预后和预测性生物标志物的需求非常有强烈。一种尝试是量化ESR1和ERBB2的基因表达水平，有研究表明高水平的ERBB2和低水平的ESR1与较高的pCR率有关，但仍需在前瞻性研究中验证有效性。其他生物标记研究集中在PAM50亚型与抗HER2治疗获益之间的相关性：与其他亚型相比，用抗HER2疗法（有/无化疗）治疗时，HER2-enriched的肿瘤表现出较高的pCR率，这个亚型预示着对抗HER2治疗的敏感性。此外还有一些相关的线索，比如：高水平的RB1功能丧失的基因表达可以鉴定出更可能对化疗产生响应的HER2+肿瘤，较高的TIL水平与HER2+/ER-和HER2+/ER+早期乳腺癌的pCR率提高以及生存率相关，新辅助治疗期间Ki67的降低是HER2-/ER+早期乳腺癌反应和预后的替代指标，其在HER2+/ER+疾病中的预测作用也要进一步评估等。

因此，未来的临床试验面临的难题是如何选择患者：应该以HER2/ER免疫组织化学状态，分子亚型还是两者结合来指导患者？根据目前的证据，抗HER2敏感性最高的肿瘤是通过IHC/FISH鉴定的HER2+肿瘤，并且PAM50检测为HER2-enriched。尽管TIL和PIK3CA突变是有希望的候选生物标志物，但目前尚不清楚是否有其他生物标记物将有助于鉴定更高的抗HER2敏感性（图2）。TILs也可能用于选择患者，但尚无标准化的临界点来定义“高”与“低”TIL浸润。另一个问题是，是否应在HER2+/ER+接受新辅助治疗的患者中进行早期活检以评估Ki67水平？这受到Ki67重现性低和缺乏作为HER2+早期乳腺癌长期生存获益的替代品的有力证据的限制。

尽管HER2+/ER-和HER2+/ER+早期乳腺癌之间具有明显的生物学和临床特征差异，但除内分泌治疗以外，它们的治疗方法仍相似。然而，可以根据ER状态探索针对HER2+早期乳腺癌的不同降级策略：（1）减少抗HER2治疗的持续时间，（2）避免蒽环类药物，（3）设计无化疗的方案。荟萃分析显示HER2+/ER-病患者的曲妥珠单抗辅助治疗持续时间较短，预后较差，但在HER2+/ER+肿瘤患者中无统计学意义， 因此，在HER2+/ER+患者中，曲妥珠单抗治疗的较短持续时间可能被某些人视为安全的选择。APT试验中，≤3cm淋巴结阴性肿瘤的患者接受紫杉醇治疗12周和曲妥珠单抗治疗1年，结果显示HER2+患者的7年iDFS超过90%，因此，这种避免蒽环类药物的降级治疗对于低负荷肿瘤患者而言似乎是安全的。鉴于HER2+/ER-肿瘤的高度化学敏感性，导致较高的pCR率，在肿瘤较大的患者中避免蒽环类药物的一种可能策略是预先用新辅助双重抗HER2治疗和紫杉烷评估肿瘤的敏感性。CDK4/6抑制剂与曲妥珠单抗在HER2+/ER+肿瘤模型中具有协同作用，而最近对新辅助“无化疗”试验（SOLTI-PAMELA，TBCRC023/TBCRC006和PerELISA）的联合分析表明，HER2-enriched亚型与ERBB2的高mRNA表达相结合可鉴定为一个对HER2双重阻断极为敏感的患者亚组，那对于治疗敏感人群，无化疗的靶向治疗方案也是一个合理的选择。

考虑到ER状态的预测价值，下一轮临床试验将HER2+/ER+和HER2+/ER-患者分别作为目标是合理的。能够更好地调整降级治疗策略，获得更大的“成功”机会。此外，这也可以大大降低与HER2+肿瘤患者接受长期且高强度的全身治疗相关的发病率和治疗费用。除了使用ER状态外，生物标志物研究还将继续，基于其DNA，RNA，蛋白质表达和免疫微环境对HER2+肿瘤进行综合分类，为将来进一步完善治疗方案带来获益。