编者按：肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，尤其近年来，各瘤种在免疫治疗上相继取得重大进展。那么，肿瘤免疫治疗的依据是什么？免疫治疗对所有肿瘤患者都适用吗？如何为患者选择适当的免疫治疗药物？发生免疫耐药了怎么办？看似毫不相干的肠道微生物在肿瘤免疫治疗中又有怎样的作用？作为经常为患者制定免疫治疗策略的肿瘤医生，不仅要知其然，还要知其所以然。《肿瘤瞭望》特邀重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授对上述问题进行了解析，并介绍了其未来的研究方向。

 

李咏生教授：机体免疫系统的主要功能是识别自我和非我相关的抗原。对于非我相关的抗原，免疫细胞会进行清除，使机体维持在一个正常状态。免疫细胞清除非我抗原后，会形成免疫记忆，当非我抗原再次出现时，免疫记忆细胞会快速激活，将免疫快速恢复到机体的自稳状态。

 

肿瘤细胞实际上也是一种非我细胞，是需要通过免疫系统来进行清除的。然而，机体免疫机能低下的患者清除能力不足，肿瘤细胞的异质性又非常强，这导致在肿瘤微环境中，有些免疫细胞被“教唆”成促进肿瘤进展的细胞，或者能够营造免疫抑制性微环境的细胞，使发挥主要抗肿瘤作用的T细胞的功能发生耗竭，其抗肿瘤作用大大减弱。

 

目前，抗肿瘤免疫治疗最常用的是PD-1/PD-L1抗体的治疗。T细胞表面的PD-1与抗原提呈细胞或肿瘤细胞表面表达的PD-L1结合，可激活抑制性信号，对T细胞的活化能力产生抑制。如果干预上述二者的结合，就可阻断这种作用。PD-1/PD-L1抗体分别作用于T细胞表面的PD-1以及肿瘤细胞和抗原提呈细胞表面的PD-L1，使得二者的结合被阻断。这就是PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗的原理。

 

另一种免疫治疗是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。这种疗法是直接通过细胞转染的方式在T细胞表面表达相应的第一、第二信号，即抗原肽与胞内的MHC分子结合并被提呈给T细胞表面的T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR），形成“MHC-抗原肽-TCR”三分子复合体（第一信号），CD80/86与CD28结合形成协同刺激信号（第二信号），在“MHC-抗原肽-TCR”三分子复合体及CD80/86-CD28的相互下，T细胞激活。因此，CAR-T细胞直接有双重性和共同激活的状态，从而具有非常强的抗肿瘤活性。目前第三代和第四代的CAR-T富集不同的肿瘤抗原，能够特异性识别这些特异性的肿瘤抗原，从而起到特异性杀伤肿瘤细胞的作用。

 

李咏生教授：理论上讲，所有肿瘤都可以考虑进行免疫治疗，但患者的获益并不一致。例如，对于血液系统肿瘤如淋巴瘤，免疫治疗的效果非常显著，而对于实体瘤，如肺癌、结直肠癌、肝癌等，目前单独免疫治疗的效果可能不足20%。究其原因在于：（1）与PD-1/PD-L1表达有关：应用PD-1/PD-L1抗体进行治疗时，如果患者表达的PD-1/PD-L1水平极低，往往表现出获益并不显著。（2）与微卫星状态有关：微卫星不稳定性（MSI）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星（MS）序列长度改变的现象。今年公布的研究（KEYNOTE-177）显示，高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者非常适合进行抗PD-1治疗。（3）与肿瘤突变负荷（TMB）有关：研究证明TMB高的患者适合进行肿瘤免疫治疗。但高TMB患者在所有肿瘤患者中仅占30~40%。而另外部分患者存在敏感基因突变，例如肺腺癌中EGFR突变极其常见，这部分患者适合靶向治疗，研究已经证实，对于EGFR 19号外显子和21号外显子基因突变的患者，免疫治疗的效果劣于化疗，而靶向治疗的PFS明显优于化疗。（4）与肿瘤微环境有关：肿瘤微环境缺乏相关趋化因子、肿瘤周边有大量成纤维细胞或细胞外基质成分、肿瘤微环境中血管非常紊乱，均会影响免疫细胞顺利进入，从而影响免疫治疗的效果。采用抗血管生成以及抗成纤维细胞生成的方式打破上述机制，可以增加免疫治疗效果。

 

李咏生教授：耐药分为原发性耐药和继发性耐药。如果患者的PD-1表达不高、TMD不高、微卫星稳定，直接免疫治疗的效果并不显著，那么这种情况可能就是原发性耐药。对于这类患者，我们建议根据指南进行相应的化疗、靶向治疗或者抗血管生成治疗方案。

 

有些患者免疫治疗开始很有效，但一段时间后效果不再明显，这可能是产生了继发性耐药。对于这类患者，有如下处理方式：（1）换用另一种免疫治疗药物。例如，之前应用一种PD-1单抗（帕博利珠单抗），由于不同PD-1单抗的作用位点可能并不相同，因此当患者产生耐药后，可换为另一种PD-1单抗（替雷利珠单抗或卡瑞利珠单抗），或将PD-1单抗换为PD-L1单抗（度伐利尤单抗或阿特珠单抗），或将针对PD-1/PD-L1途径的免疫治疗换为针对另外通路（CTLA-4）的免疫治疗。（2）采用联合治疗，例如免疫治疗联合抗血管生成治疗或联合放疗等。

 

李咏生教授：微环境是目前非常热门的一个领域。人体有两套遗传图谱：（1）DNA。我们通过DNA测序可以知道哪些基因发生了突变，针对特异性的靶点突变，使用相应的靶向药可以取得很好的靶向治疗效果。但针对靶基因突变进行治疗是局限的。（2）肠道微生物图谱。除肠道外，呼吸道、生殖道等腔道中也有微生物。以肠道微生物为例，不同人群有不同的肠道微生物，反映出其对不同治疗有不同的敏感性。如果能够鉴定不同人群的肠道菌群谱，找出特异性差异的菌群或其代谢产物，就有可能对其进行干预，证明相应的治疗效果。Science、Nature等杂志上既往有文献报道，针对特异性菌群进行治疗，可将肿瘤对治疗的敏感性由20%提高到70%~80%。

 

鉴于此，由重庆大学附属肿瘤医院作为牵头单位，包括中国医学科学院肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院、天津市肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、中南大学湘雅三医院、山东大学齐鲁医院等14家三甲医院拟计划开展一项全国多中心临床研究，对中国人群中排位前10的肿瘤患者进行肠道菌群图谱的鉴定、筛选，从中得到特异性改变的菌群，旨在探索：（1）这些特异性菌群图谱是否对临床诊断具有一定的指导意义；（2）通过改变菌群的治疗是否对抗肿瘤治疗（例如免疫治疗、靶向治疗）起到很好的增敏作用；（3）特异性菌群谱是否有助于患者肿瘤治疗的预后判断及治疗效果的评估；（4）对肿瘤相关的特异性肠道菌群提前干预，是否起到较好的肿瘤预防效果；（5）在鉴定特异性菌群图谱的基础上，综合评估血液中免疫细胞及免疫因子的水平，并通过开展类器官研究（对患者来源类器官进行3D培养），比较肠道微生态对各种抗肿瘤药物的影响。

 

 

李咏生教授