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盘点2020丨汪明:胃肠间质瘤研究新进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/1/19 12:47:09  浏览量:11008

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在过去的一年里,新冠肺炎疫情成为最重大的全球公共卫生事件,但是疫情的肆虐并没有阻挡全球研究者在胃肠间质瘤领域的不懈探索。

汪明教授 上海交通大学医学院附属仁济医院
 
在过去的一年里,新冠肺炎疫情成为最重大的全球公共卫生事件,但是疫情的肆虐并没有阻挡全球研究者在胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)领域的不懈探索。回顾刚刚结束的2020年,GIST研究领域精彩纷呈,重磅研究迭出,部分成果将深刻改变GIST的临床诊疗实践。在此,本刊特邀上海交通大学医学院附属仁济医院汪明教授对2020年GIST领域的研究新进展做一盘点。

药物研究进展
 
从甲磺酸伊马替尼成功用于第1例GIST患者并成为晚期GIST的标准一线治疗开始,药物治疗始终是整个GIST研究体系中的最热点和最核心的领域。自舒尼替尼和瑞戈非尼分别锁定GIST二线和三线治疗地位后,已经10余年来没有新的药物能够有力改变现有的GIST药物治疗格局,但这一现状在过去的2020年被彻底改变。基于两种迥异的设计理念开发的KIT/PDGFRA抑制剂阿伐替尼(Avapritinib,曾用名BLU-285)和瑞派替尼(Ripretinib,曾用名DCC-2618)在GIST药物治疗领域大放异彩,正式获得相应治疗适应证并得到指南共识推荐。

阿伐替尼
 
阿伐替尼是针对c-kit外显子17外显子和PDGFRA 18外显子D842V突变具有高度选择性的I型抑制剂。美国食品药品监督管理局(FDA)依据一项Ⅰ期研究(NAVIGATOR)的数据于2020年1月批准了阿伐替尼用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括D842V突变)的不可切除或转移性GIST。2020年7月Lancet Oncology发表了这项多中心I期试验的数据,在56例PDGFRA D842V突变的晚期GIST中,阿伐替尼实现了88%的客观缓解率(ORR)和98%的临床获益率(CBR),37例(66%)仍然在继续接受治疗(中位随访15.9个月)。在安全性评估方面,治疗相关的3~4级不良事件发生率为57%,最常见的为贫血(占17%),无治疗相关死亡发生。此研究的结果证实了阿伐替尼作为携带PDGFRA D842V突变的这一类对既往酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)高度耐药的GIST突破性疗法的地位。
 
但是2020年阿伐替尼给我们带来的并不都是惊喜,另一项同样受到研究者关注并寄予厚望的试验VOYAGER研究的初步数据也在2020年4月在线发布,该研究在既往接受2或3种TKIs包括伊马替尼治疗的晚期GIST患者中比较阿伐替尼和目前标准疗法的瑞戈非尼,旨在评估阿伐替尼的安全性和有效性,主要疗效终点为无进展生存(PFS)。结果显示,阿伐替尼的PFS为4.2个月,而瑞戈非尼为5.6个月,显示未达到有效数据。这样的结果难免令研究者、临床医师和患者感到沮丧,但是值得一提的是,在VOGAGER公布的另一个重要数据ORR上,阿伐替尼组为17%,而瑞戈非尼组为7%,提示阿伐替尼对于优势人群的疗效还是比较确切的,并有可能为晚期患者的减瘤手术提供更多的空间。
 
在基础研究领域,国外学者也在第一时间开展了阿伐替尼耐药机制的研究,Cancer Discovery在2020年9月发表了德国学者的一项研究,该研究对接受阿伐替尼治疗后出现继发耐药患者的组织及ctDNA进行分析,并通过细胞模型证实PDGFRA基因的二次突变是对阿伐替尼治疗出现抵抗的耐药机制。该研究对于晚期GIST的临床用药决策和新药研发具有重要意义。

瑞派替尼
 
瑞派替尼是一种设计为靶向酪氨酸激酶“开关口袋”的新型广谱KIT和PDGFRA抑制剂,在I期研究中,接受瑞派替尼作为二线、三线和≥四线治疗患者的mPFS分别为10.7个月、8.3个月和5.5个月,ORR分别为19.4%、14.3%和7.2%。毒性反应总体较轻,大多为1~2级,易于控制。2020年9月的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上更新了GIST患者疾病进展后瑞派替尼剂量递增(IPDE)研究的数据,接受瑞派替尼标准剂量150 mg QD作为二线、三线和≥四线治疗患者疾病进展后接受瑞派替尼150 mg BID治疗获得的第2周期PFS(PFS2)分别为5.6个月、3.3个月和4.6个月。剂量增加后的PFS获益与疾病进展前原剂量治疗的PFS获益之比分别为51%、40%和84%,可见无论是接受瑞派替尼作为二线、三线还是≥四线治疗的患者,疾病进展后都可以从增加瑞派替尼剂量的治疗中取得进一步有意义的PFS获益。
 
由于Ⅰ期临床结果令人鼓舞,随后开展的Ⅲ期研究INVICTUS研究被研究者寄予厚望,在这项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究中,纳入了129例进展中的≥四线的晚期GIST患者,按照2:1的方式随机分为两组,分别接受150 mg QD瑞派替尼或安慰剂治疗。结果显示,瑞派替尼组和安慰剂组的mPFS分别为6.3个月和1.0个月(HR=0.15,P<0.0001);瑞派替尼组和安慰剂组的mOS分别为15.1个月和6.6个月(HR=0.36,P=0.0004);两组总体安全性相当。基于此研究结果,2020年5月,FDA批准瑞派替尼用于治疗经伊马替尼在内的三种TKI治疗失败的晚期GIST患者,瑞派替尼成为晚期GIST患者的首个标准四线治疗药物。
 
目前另一项Ⅲ期INTRIGUE研究(NCT03673501)正在进行,旨在比较瑞派替尼和舒尼替尼二线治疗GIST患者。计划招募358例晚期GIST患者,预计将于2021年6月完成。如果结果为阳性,将重塑当前疗法,有望改变未来晚期GIST整体治疗格局。

AZD3229
 
AZD3229是另一种选择性的高效KIT抑制剂,自2018年被首次报道以来,由于其在临床前的研究中展现出对各类KIT原发和继发突变高效的抑制能力,受到了GIST领域研究者的一定关注。2020年3月,AZD3229的研发公司阿斯利康在Clinical Cancer Research发表了一项AZD3229在GIST异种移植模型(PDX)中的药代动力学与药效(PKPD),该研究选择在细胞成瘤模型(CDX)和PDX模型上将AZD3229与现在已经上市(伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼)以及正在研究的热门药物(阿伐替尼和瑞派替尼)进行了对比试验,结果证实AZD3229是一个广谱的KIT和PDGFRA的抑制剂,而不论原发突变和继发突变的位点,甚至有潜力覆盖更广泛的原发或继发突变,比以上药物还具有一定的优势。预计该药物的临床开发将在未来几年进行,重点针对c-kit耐药性突变的GIST患者。预计该药物的临床开发将在未来几年进行,有望为c-kit耐药性突变的GIST患者带来新的希望。

达沙替尼
 
达沙替尼(dasatinib)不仅是一种高效的BCR-ABL抑制剂,还可抑制各种KIT突变体。2018一项发表在JAMA Oncology的研究报道了提示达沙替尼可能对伊马替尼耐药后某些类型GIST患者有效,但研究未对伊马替尼耐药后组织的基因变异进行探索,因此达沙替尼对KIT继发突变体活性影响未知。2020年4月,国内王跃祥教授团队报道了一项在体外细胞和动物中开展的旨在探索达沙替尼对KIT各种原发或继发突变体活性影响的基础研究。该研究发现不管是KIT原发外显子11和9突变体,还是KIT各种继发突变体(T670T替换突变除外),达沙替尼均可抑制突变体活性,甚至抑制能力强于伊马替尼和舒尼替尼。
 
除此以外,2020年有另一项达沙替尼三线治疗转移性GIST的疗效与安全性的国内多中心、前瞻性Ⅱ期研究数据也正式见刊,研究入组58例患者。3个月的PFS率为53.4%,中位总生存期14个月。在KIT/PDGFRA突变分析中,未见到优势的获益基因型,但野生型GIST的PFS相对更长,同时,2例PDGFRA D842V突变患者获得了肿瘤控制。
 
上述两项研究为临床实现GIST精准个体化治疗提供重要线索,也为后续开展达沙替尼临床研究提供筛选患者依据。

卡博替尼
 
卡博替尼(cabozantinib)是一种多靶点的TKI抑制剂,在PDX模型中具有活性,并能克服TKI治疗时发生的MET信号代偿。2020年7月,欧洲癌症治疗组织(EORTC)发表了一项卡博替尼在伊马替尼和舒尼替尼治疗后转移性GIST患者中的活性和安全性的研究(CaboGIST),该研究共纳入50例患者接受卡博替尼治疗,58.8%的患者在12周时无进展,mPFS为5.5个月(95%CI:3.6~6.0),mOS为18.2个月(95%CI:14.3~22.3)。7例(14%)患者获得客观缓解。该Ⅱ期试验的结果证实了卡博替尼作为伊马替尼和舒尼替尼耐药后治疗是安全、有效的。同时,也为下一步Ⅲ期临床试验提供依据。

伊马替尼
 
伊马替尼作为最早成功用于GIST的TKI药物,已经牢固地占据了晚期GIS治疗一线药物和高复发风险GIST辅助治疗标准药物的地位。SSGXVIII/AIO研究正是伊马替尼用于GIST辅助治疗的最重要研究之一。2020年5月,JAMA Oncology发布了SSGXVIII/AIO研究的10年随访分析:3年治疗组5年和10年RFS分别为71.4%和52.5%,1年治疗组分别为53.0%和41.8%(HR:0.66,95%CI:0.49~0.87,P=0.003)。3年治疗组5年和10年的OS率分别为92.0%和79.0%,1年治疗组分别为85.5%和65.3%(HR:0.55,95%CI:0.37~0.83,P=0.004)。以上数据完美地回击了之前对辅助治疗有效性的质疑,相较于1年辅助治疗,3年辅助治疗的10年RFS和OS都提高了超过10个百分点,降低患者术后10年内近50%的死亡风险。而且从作者公布的GIST复发后生存情况来看,1年治疗组和3年治疗的病程相似,都可以获得6年多的生存时间。也就是说GIST一旦复发,无论是否接受过伊马替尼辅助治疗,其在晚期治疗中获得的生存时间是相似的。因此预防或推迟对于患者的生存改善是有积极意义的。

其他
 
2020年ASCO报道的一项关于MEK抑制剂与伊马替尼联合治疗晚期GIST的研究可能是除了上述药物以外GIST药物治疗上新的突破点。临床前模型中,MEK抑制剂与伊马替尼联合可抑制GIST生长与进展,因此研究者开展了这项单臂Ⅱ期临床研究,评估MEK抑制剂binimetinib联合伊马替尼一线治疗转移性GIST。截止2020年1月31日,38/39例患者接受了疗效评估,26/38例接受了疗效确认,ORR为68.4%,8例患者治疗后转变为可切除,RCR率为88.9%,3/4度不良反应包括肌酸激酶升高(合并临床症状, 61%),中性粒细胞减少(11%), 皮疹(8%), 贫血(8%)。研究结论认为达到了主要研究终点,伊马替尼联合MEK抑制剂在一线治疗GIST具有较高的疗效。
 
近年来免疫检查点抑制剂在多个瘤种中取得成功,之前的一些临床前转化研究也发现GIST周围存在肿瘤浸润性免疫细胞,免疫浸润的特征可能会影响GIST的预后,并与伊马替尼的疗效增加相关。在过去的2020年,免疫治疗并没有在GIST药物研究领域制造太多波澜,仅有少量个案报道。

手术相关进展
 
相较于活跃的药物研究,GIST手术相关研究在过去的一年缺乏突破性进展,较多的研究集中于内镜治疗的疗效与安全性,且多由国内研究者发表,但也有少部分研究的发现有助于临床医师拓宽视界。

内镜下切除是否安全可行?
 
一项国内单中心的回顾性研究比较内镜下全层切除术(EFTR)和手术切除治疗固有肌层(MP)来源的胃黏膜下肿瘤的疗效、耐受性和临床效果。手术组和EFTR组分别入组62例和62例,中位随访786天。对于肿瘤<30 mm的患者,手术组和EFTR组的切除完成率、整块切除率、肿瘤包膜破裂率和病理R0切除率相当。EFTR与手术相比,在失血量、肠功能恢复时间和住院费用有统计学获益。对于肿瘤>30 mm的患者,EFTR较手术切除的整块切除率较低,并且肿瘤包膜破裂率较高。
 
一项荟萃分析对2020年4月10日前发表的胃GISTs 内镜下切除(ESR)和腹腔镜胃切除(LAR)进行相关比较研究。纳入ESR 651例,LAR 514例。结果显示,与LAR相比,ESR患者手术时间缩短,术中失血量减,饮食时间提前,住院时间缩短,总费用降低。两种方法在肿瘤破裂、转为其他手术、完全切除率、术后并发症发生率、复发率、无病生存率等方面无显著性差异。
 
另一项国内单中心回顾性研究分析了接受胃GIST切除2~5 cm的177例患者的临床资料。分为手术组(118例)和内镜组(59例)。结果发现:手术组症状较明显,有腹痛、出血等症状。内镜组肿瘤体积较小,危险分级较低。内镜组患者肛门排气时间较短,住院费用较低。内镜组并发症发生率(25.42% vs. 4.20%;P<0.001)和再手术率(22.03% vs. 0.00%;P<0.001)明显高于手术组。两组的无复发生存率和总生存率无显著性差异。研究者由此认为2~5 cm的胃GIST可能适用于腹腔镜手术的选择。
 
从上述研究来看,虽然内镜下切除GIST在国内正日益普及,但是可行性还是存在一定的争议,如何筛选合适的患者接受内镜下治疗有待于大样本、前瞻性的研究的开展。
 
外科手术质量
 
手术完整切除是GIST外科治疗的基本原则,但是有时由于种种原因,手术难以实现R0切除,那么R1切除对于患者预后的影响究竟如何?2020年的两个研究关注到这个问题。其中一个是事后观察性研究,数据来自随机对照、开放标签、多中心Ⅲ期伊马替尼辅助治疗临床研究——EORTC 62024。研究通过调整治疗和其他分层因素的影响,比较R0/R1状态对伊马替尼辅助治疗的影响。结果发现R0/R1状态对伊马替尼辅助治疗的OS有影响,但如果剔除了肿瘤发生破裂的R1病例,R1对OS没有影响。无独有偶,另一项来自的美国的基于癌症数据库的研究纳入了2084例GIST患者,结果发现经多因素Cox回归,R1切除及R0切除患者5年总生存率无差异(82.5% vs. 88.6%,HR 1.26,P=0.49)。
 
上述两项研究均对传统的肿瘤根治原则提出挑战,但是考虑到研究的局限性及各种不可避免的偏移,这些研究结果还不足以改变当前的临床实践。在客观条件允许的情况下,争取镜下切缘阴性、肿瘤无破裂的完整切除仍应是外科医师处理GIST的首选,手术切缘性质对原发性GIST患者预后的影响还有待于更严谨设计的研究为我们揭示。

肝移植治疗GIST肝转移
 
肝移植应用于转移性恶性肿瘤存在巨大争议,但是2020年发表在肝移植杂志上的一项个案报道为无法手术切除的肝脏转移性GIST的治疗带来新的思路。这是一个年轻女性的巨大胃源性野生型GIST肝转移病例,对胃部分切除术后辅助TKI治疗无反应,导致慢性疼痛和营养不良。该患者行活体肝移植后,随访41个月后发现无复发。TKI虽已广泛应用于GIST的治疗。然而对于无法切除的、对现有的TKI治疗耐药的GIST患者来说,仍急需开辟新的治疗策略和治疗理念。虽然只是一个个案报道,但这无疑是外科医生对难治性GIST患者的一次勇敢的尝试。文章中同时提到,以往有3例平滑肌瘤肝转移患者案例经由联合尸体肝移植和TKI辅助治疗在生存时间达到了92、48、46个月,另有一名野生型GIST肝转移瘤患者经由联合尸体肝移植和TKI辅助生存时间逾48个月。这些案例以及作者团队的成功案例都为我们揭示了肝移植是对耐药GIST局限性肝转移的一种可能的治疗方案。在当前靶向药物大大延长患者生存期的背景下,选择合适的患者进行积极的、精心设计和准备的手术干预可能可以大大延长患者的生存。

其他
 
在过去的2020年中,在GIST其他方面的研究,如内镜诊断、影像诊断、基础研究等领域,也有不少研究发表,但缺乏药物领域那样突破性的重磅研究。但是最后值得一提的是GIST诊疗指南或专家共识层面,2020年是具有里程碑式意义的。在国内,我国临床肿瘤学会(CSCO)发布了我国首部GIST诊疗指南,这是在原有的GIST诊疗中国专家共识的基础上,首次发布的诊疗指南。除此以外,2020年,国内各个GIST学组或协会还陆续发布了《小GIST诊疗中国专家共识》和《GIST全程化管理中国专家共识》,这些指南共识的发布有助于进一步规范我国临床医师的诊疗行为。在国外,美国国家综合癌症网络(NCCN)首次把GIST相关内容从软组织肉瘤指南中独立出来,2020年10月独立发布了GIST诊疗实践指南2021年第1版,提示GIST这一疾病在国外也受到了越来越多的关注。
 
总结
 
可以看出,在过去的2020年,GIST研究领域仍是精彩纷呈。GIST作为一小瘤种可以在近20年来吸引全世界研究者如此高度的关注实在是难能可贵的,这也从一个侧面展现了精准医疗的魅力所在。希望今后来自中国的GIST研究者可以在各自的研究领域收获硕果,在世界上发出越来越多的中国声音,在GIST研究事业留下浓墨重彩的一笔。

特别致谢
 
在此特别致谢由北京大学肿瘤医院消化内科李健教授为首的Pubmed GIST文献月评小组长期以来致力于解读点评最新GIST文献,也为本文的撰写提供了宝贵的思路和素材!
 
专家简介
 
汪 明 教授
上海交通大学医学院外科学博士
上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师
德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会委员
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会委员兼秘书
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会青委会副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员
中华中医药学会精准医学委员会委员
上海胃肠间质瘤诊疗协作组秘书
中华慈善总会GIPAP援助项目注册医师
从事胃肠道肿瘤临床诊疗与研究近20年,擅长胃肠道良恶性肿瘤(包括胃癌、肠癌、间质瘤)的外科治疗
作为主要研究者参与了多项GIST国家级及省部级科研课题
作为主要发明人申请GIST相关国内发明专利1项。
在国内外杂志发表论著三十余篇。
参与CSCO《GIST诊疗指南》、《中国GIST诊断治疗专家共识》(中英文版)、《中国GIST规范化外科治疗专家共识》、《TKI治疗GIST不良反应及处理共识》、《小 GIST诊断和治疗中国专家共识》、《GIST全程化管理中国专家共识》讨论制定。

版面编辑:洪江林  责任编辑:聂会珍

本内容仅供医学专业人士参考


胃肠间质瘤

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