上海交通大学医学院附属仁济医院汪明

 

在过去的2021年里，得益于来自全球研究者的不懈探索，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）领域精彩纷呈，重磅研究迭出，部分成果将深刻改变GIST的临床诊疗实践。在此，本刊特邀上海交通大学医学院附属仁济医院汪明博士对2021年GIST领域的研究新进展做一盘点。

 

 

临床诊疗实践指南是规范诊疗行为的重要文件，从其更新也能够一窥该领域的进展趋势。在过去的一年，GIST领域的国内外重要诊疗实践指南都有了不同程度的更新：2021年8月，中国临床肿瘤学会（CSCO）在首部国内GIST诊疗指南（2020版）的基础上发布了“GIST诊疗指南2021版”（CSCO指南）；2021年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）联合欧洲罕见成人实体肿瘤参考网（EURACAN）以及欧洲遗传性肿瘤风险综合征参考网（GENTURIS），在2018版基础上共同发布了新的“GIST的诊断，治疗和随访临床实践指南”（ESMO指南）；2022年1月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的“GIST临床实践指南（2022年第1版）”（NCCN指南）。

 

本次CSCO指南更新要点包括：1）聚焦NTRK重排GIST的病理诊断，增加pan-TRK免疫组化检测（I级推荐）及FISH检测（III级推荐）；2）统一核分裂象计数单位为每5平方毫米；3）推荐了规范的影像报告内容；4）复发转移性GIST手术治疗部分，局灶复发转移与肝转移的不可切除患者中，II级推荐新增“靶向治疗后，MDT评估是否可行手术切除（2A类证据）”；5）增加阿伐替尼用于PDGFRA基因18外显子GIST新辅助治疗（旧称“术前治疗”）的推荐；6）调整了增加转移性GIST后线治疗的推荐（新增瑞派替尼作为二线治疗III级推荐，伊马替尼再挑战调整为三线治疗III级推荐）。

 

本次ESMO指南更新要点包括：1）调整对小GIST治疗策略推荐，对病理证实的小GIST优先建议手术切除，肯定了内镜切除在小GIST中的地位（前提是完整切除和避免破裂在技术上可行）；2）对于一些非适宜部位的低风险GIST，推荐可在医患沟通前提下实行R1（镜下切缘阳性）的切除；3）在新辅助治疗部分指出消化道出血和瘘不是新辅助治疗的禁忌症；4）新增了阿伐替尼和瑞派替尼相应的治疗推荐（与CSCO指南基本一致）；5）在伊马替尼不敏感突变型的晚期/转移性GIST药物治疗方面，推荐了BRAF抑制剂治疗携带BRAF突变GIST以及NTRK抑制剂治疗携带NTRK融合的GIST。

 

本次NCCN指南更新要点包括：1）＜2cm的胃GIST新增推荐内镜超声引导下的空芯针穿刺活检（EUS-CNB）；2）R1切除的后续治疗不再与R2切除一样参照不可切除性GIST的治疗；3）在危险度分层部分，新增核分裂象计数不适用于活检标本和接受过新辅助治疗的肿瘤标本；4）在GIST恶性潜能评估部分，指出该传统评估方法适用于未接受过靶向药物治疗的GIST以及不适用于SDH缺陷型GIST；5）药物治疗方面增加瑞派替尼150mg QD进展后患者可能从瑞派替尼150mg BID治疗中获益的表述；6）关于SDH缺陷型GIST的药物治疗，删除了之前“仅少数患者可能从伊马替尼治疗中获益”的表述，保留了该型GIST“可能从舒尼替尼或瑞戈非尼治疗获益”的表述。

 

 

对Medline和Web of Science Core Collection数据库收录的GIST相关文献进行检索发现，全球GIST领域论文数量近十年来处于平台期，每年发文量保持稳定，显示学界对GIST关注热度不减。2021年全球GIST相关SCI论文747篇，其中美国和中国学者的发文量占多数，各在200篇左右，下面对2021年度发表的GIST领域重要文献做一梳理。

 

 

2021年3月31日，两个GIST治疗新药阿伐替尼和瑞派替尼正式在我国获批上市，使GIST靶向药物阵营由3个扩充为5个，为晚期GIST患者带来新的希望。在研究领域，这两个新药也当仁不让地成为关注焦点，不乏重磅研究发表。

 

01、瑞派替尼

 

INVICTUS 3期临床研究证实了广谱KIT抑制剂瑞派替尼用于接受过至少三线TKI治疗失败的晚期GIST患者的疗效和安全性，该研究的基因亚组分析数据于2021年9月发表于Clinical Cancer Research杂志，通过对研究登记之前收集的肿瘤组织和液体活检样本进行NGS测序分析，确定KIT/PDGFRA突变亚组，结果发现接受瑞派替尼治疗的患者与安慰剂相比，无论突变状态如何（包括野生型GIST），在所有评估亚组中均显示了无进展生存（PFS）的获益。

 

在INVICTUS研究中，方案设计为接受瑞派替尼150mg QD的患者在疾病进展（PD）后，允许患者内剂量递增（IPDE）至瑞派替尼150mg BID，该研究的IPDE数据分析于2021年7月发表于Oncologist杂志，结果显示瑞派替尼标准剂量150mg QD.治疗失败后剂量倍增至150mg BID仍可以有3.7个月的中位PFS的延长，而且安全性表现良好。

 

INVICTUS研究在我国的多中心、2期、单臂桥接试验于2020年4月由北京大学肿瘤医院在国内牵头开展，2021年的结缔组织肿瘤学会年会（CTOS）上，北京大学肿瘤医院的李健教授以oral presentation的形式报告了该研究的相关数据，中位随访时间7.73个月，瑞派替尼4线治疗晚期GIST患者的中位PFS 7.2个月，客观缓解率（ORR）18.4%，中位至最佳缓解时间1.9个月，基于独立影像学评估，63%的患者靶病灶较基线出现缩小。瑞派替尼在中国GIST患者中显示出了鼓舞人心的抗肿瘤活性，并且仍具有良好的安全性和耐受性。

 

瑞派替尼的另一项重要3期临床研究INTRIGUE研究旨在对比瑞派替尼和舒尼替尼用于转移性GIST二线治疗的疗效，虽然该研究的最终结果并未正式发表，但Deciphera公司在2021年11月发表声明，宣布该研究并未达到预期的研究终点，瑞派替尼治疗组中位PFS 8.0个月，舒尼替尼治疗组中位PFS 8.3个月（HR 1.05，P=0.715）。

 

02、阿伐替尼

 

NAVIGATOR 1期临床研究显示了阿伐替尼治疗携带PDGFGRA 18外显子突变的不可切除或转移性GIST取得突破性疗效。该研究中D842V突变亚组的长期疗效和安全性数据2021年1月被发表于European Journal of Cancer杂志，相较于2020年7月发表在Lancet Oncology的数据，中位随访时间延长到27.5个月，D842V突变亚组的安全性数据与总体研究人群安全性数据相当，在D842V人群中，最常见的不良事件是恶心（38例，68%）和腹泻（37例，66%），32例（57%）患者出现认知影响。总体ORR高达91%（51/56例）。临床获益率（CBR）为98%（55/56例）。中位缓解持续时间（DOR）为27.6个月（95%CI：17.6个月~未达到），中位PFS为34.0个月（95%CI：22.9个月~未达到），中位总生存时间（OS）未达到。上述数据进一步证实了阿伐替尼治疗携带PDGFRA D842V突变的晚期GIST可获得前所未有的、持久的临床益处，且安全性可控，是这类患者的一线治疗选择。

 

NAVIGATOR研究是个两部分、单臂、剂量递增/拓展的研究，该研究入组的患者除了携带PDGFGRA 18外显子突变的不可切除或转移性GIST之外，还包括既往接受了≥3线TKI治疗的晚期GIST。2021年1月，Oncologist杂志发表了NAVIGATOR研究中阿伐替尼治疗既往接受了≥3线TKI治疗的晚期GIST的疗效及安全性数据，可评价的GIST患者的ORR为17%（95%CI：10~25），中位DOR为10.2个月（95%CI：7.2~10.2），中位PFS为3.7个月（95%CI：2.8~4.6）。安全性方面，最常见的不良事件是恶心（64%）、疲劳（55%）、贫血（50%）、认知功能障碍（41%），眼眶周围水肿（41%）。17例（8%）患者因不良反应而停药，最常见的是精神错乱、脑病和疲劳。上述数据提示阿伐替尼用于GIST四线治疗安全可控，可成为部分GIST患者的四线或后期治疗。

 

阿伐替尼的另一项重要的临床试验VOYAGER研究，旨在评估阿伐替尼与瑞戈非尼作为三线或晚期治疗不可切除/转移性GIST患者的疗效和安全性，虽然该研究的阴性结果在2020年4月就被商业媒体披露，但该研究数据的全文直到2021年8月才正式发表于Journal of Clinical Oncology杂志。该研究随机化分配476例患者（阿伐替尼，n=240；瑞戈非尼，n=236）。两组中位PFS无统计学差异（4.2 vs 5.6月，HR 1.25；95%CI：0.99~1.57，P=0.055）。总生存率数据在截止期尚不成熟。ORR分别为17.1%和7.2%，阿伐替尼和瑞戈非尼的DOR时间分别为7.6月和9.4月；疾病控制率（DCR）分别为41.7%（95%CI：35.4~48.2）和46.2%（95%CI：39.7~52.8）。阿伐替尼的治疗相关不良事件（任何级别，3级）（92.5%和55.2%）和瑞戈非尼的治疗相关不良事件（96.2%和57.7%）相似。虽然VOVAGER研究最终为阴性结果，但是阿伐替尼在该研究中所显示出的较高的ORR还是提示该药物的临床应用有进一步探索的空间。

 

03、伊马替尼

 

伊马替尼虽然应用于GIST已近20年，但是研究者对其关注的热度仍不减，2021年仍有不少围绕伊马替尼的研究发表，其中较为重磅的几个研究都不约而同地关注到了辅助治疗领域。

 

伊马替尼辅助治疗领域最重要的三个RCT研究之一的EORTC62024研究于2021年1月发布了最终结果，发表于Annals of Oncology杂志，该研究于2004年启动，针对局限性、中/高危险度GIST患者R0/R1切除术后随机接受伊马替尼2年辅助治疗对比观察，共随机入组908例患者，两组均为454例，可评估患者835例。相较于2015年公布的中期结果，本次随访时间延长至9.1年，从主要研究终点伊马替尼治疗失败生存（IFFS）来看，辅助治疗组和观察组没有显著差异，但高危组接受辅助治疗IFFS有延长趋势；而从次要终点指标RFS和OS来看，5年RFS率分别为70%和63%，10年RFS率分别为63%和61%(HR 0.71，95%CI：0.57~0.89，P=0.002);5年OS率分别为93%和92%，10年OS率分别为80%和78%(HR 0.88，95%CI：0.65~1.21，P=0.43)，间接支持了SSG XVIII 3年对比1年辅助治疗研究的结果，也进一步提示2年的辅助治疗时限可能是不足的。

 

关于KIT外显子9突变GIST患者术后接受高剂量伊马替尼（800mg/d）辅助治疗的有效性并不明确，2021年10月Clinical Cancer Research杂志发表了一项来自欧洲的多中心回顾性研究，此项大样本多中心回顾的队列研究提示，KIT外显子9突变GIST患者（n=185），伊马替尼800mg/d（n=54，29.2%）较400mg/d（n=131，70.8%）的辅助治疗剂量，没有显示出更好的生存结局。与此研究相呼应的另一项欧洲多中心研究2021年6月发表在Target Oncology杂志，该研究对初始治疗接受400mg/d伊马替尼治疗的KIT外显子9突变患者进行了回顾性分析，结果发现高危患者接受伊马替尼400毫克/天辅助治疗可以取得生存获益，接受400mg/d伊马替尼初始剂量治疗的晚期疾病患者随后剂量增加到800mg/d的至伊马替尼失败时间（TIF）与在初始剂量800 mg/d者中观察到的相似。

 

GIST术后辅助治疗的规范性是一个容易被忽视的问题，2021年我国和美国各有一项研究关注到这个问题。2021年5月发表在Annals of Surgical Oncology杂志的一项基于全美癌症数据库（NCDB）大数据的回顾性研究分析了美国伊马替尼使用遵循指南的情况，结果发现3088名高危GIST患者中有41%治疗不足，3908名低危GIST患者中有18.8%被过度治疗。在倾向评分匹配后，指南一致性治疗与高危GIST患者的5年OS率改善（81.9%vs.73.1%，P=0.002）和死亡风险降低相关（HR 0.63，95%CI：0.47~0.84）；过度加用伊马替尼的低危GIST患者的生存期差异无统计学意义（过度治疗93.9%vs.89.6%，P=0.053）。国内的一项回顾性研究关注了高危GIST术后延迟使用伊马替尼辅助治疗的问题，结果发现高复发风险GIST患者术后伊马替尼辅助治疗延迟4个月以上可能导致RFS更差，辅助治疗开始更早、持续时间更长则具有更好的治疗效果。

 

辅助治疗领域另一项值得关注的研究由韩国学者2021年12月发表在Cancer Research and Treatment杂志的局部GIST破裂患者伊马替尼辅助治疗3年与5年的回顾性分析，该研究发现GIST破裂患者接受5年的伊马替尼辅助治疗相较于3年辅助治疗有更好的预后且药物毒性可控，这项研究为肿瘤破裂的GIST需要延长辅助治疗提供了直观的线索。

 

04、其他

 

2021年2月，一项发表于Cancer Discovery的临床前研究吸引了研究者们的关注，该研究的作者开发出了靶向G蛋白偶联受体20（GPR20）这个GIST中的新靶标的抗体偶联药物DS-6157，研究显示该药物在GIST异种移植模型（包括对伊马替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的GIST模型）中表现出GPR20表达依赖性的抗肿瘤活性，其临床前药代动力学和安全性数据支持其作为潜在的新型GIST疗法在已批准的TKI耐药、难治性或不耐受的患者中的临床开发。上述结果让关注GIST耐药的研究者对这个新药满怀期待，但是该药物的开发商第一三共在2021年10月底的季度财报中披露由于在1期研究中的所有剂量水平下，DS-6157治疗晚期GIST均没有表现出明显的应答，该公司决定终止该药物的临床开发项目。

 

GIST耐药是临床棘手的问题，联合使用构型特异性KIT抑制剂是解决这一问题的诸多线索之一，2021年7月发表在JAMA Oncology杂志的一项1a/2a期非随机临床试验结果显示，靶向KIT的I型TKI PLX9486和II型TKI舒尼替尼可以安全地联合应用于难治性GIST，这种联合用药的前景值得期待。在其他瘤种大放光彩的免疫治疗也曾被在治疗耐药性GIST中寄予厚望，但目前几乎所有的免疫治疗相关研究都在GIST领域折戟沉沙，2021年8月发表在Clinical Cancer Research的一项纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗晚期GIST的随机II期临床研究同样取得了阴性结果。但是值得关注的是，在该研究中发现了一例接受了多线靶向药物治疗后进展的晚期GIST在接受了免疫治疗后出现了完全缓解（CR）和良好的疾病控制，提示免疫治疗在GIST中并非全无希望。

 

 

2021年GIST领域发表的外科治疗相关研究聚焦的临床问题相对集中：特殊部位（十二指肠/直肠）GIST的外科治疗、GIST的微创治疗（内镜/腹腔镜）以及新辅助治疗。

 

01、特殊部位GIST的外科治疗

 

十二指肠GIST采用局限性切除还是胰十二指肠切除术一直存在争议，2021年4月发表在Annals of Surgical Oncology杂志的一项欧洲多中心回顾性研究的结论支持优先考虑局限性切除，相较于胰十二指肠切除术，局限性切除的术后并发症率更低且两组间肿瘤学预后相似。除此结论外，该研究还评估了局部剜除术的短期和长期预后，认为可以用于特定的患者。

 

在直肠GIST的外科治疗方面，国内研究者在2021年取得丰硕成果，尤其是武汉协和的陶凯雄和张鹏教授团队牵头开展了多项多中心研究，均发表见刊：发表在European Journal of Surgical Oncology的一项国内多中心回顾性队列研究比较根治性切除和局部切除治疗低位直肠GIST的术后转归及肿瘤学结局，发现对于小于2cm的低位直肠GIST，局部切除可以改善术后转归，同时获得可靠的肿瘤学安全性。但是对于大于2cm的肿瘤，根治性切除可以提高无复发生存率，可能是更为合适的治疗选择；发表在Journal of Surgical Oncology的另一项国内多中心回顾性研究分析了伊马替尼新辅助治疗对直肠GIST预后和生存率的影响，发现伊马替尼新辅助治疗可使直肠GIST缩小，增加肿瘤完整切除和保留肛门的可能性；另一项关于局限性GIST患者伊马替尼新辅助治疗与直接手术的疗效对比的单中心研究同样发表于Journal of Surgical Oncology，发现在局限性直肠GIST患者中，伊马替尼新辅助治疗不仅缩小了肿瘤大小，而且与先手术和单独伊马替尼辅助治疗相比，还降低了转移和肿瘤相关死亡的风险。发表在Disease of the Colon&Rectum杂志的一项腹腔镜与开腹手术治疗直肠胃肠间质瘤的比较研究，通过多中心倾向性匹配分析，发现与开腹手术组相比，腹腔镜手术组无复发生存率更高，术后并发症发生率更低，该优势在≤5 cm的直肠GIST中更明显，提示腹腔镜手术为原发局限性直肠GIST的根治性切除提供了安全可行性的选择。

 

02、GIST的微创治疗

 

包括腹腔镜手术和内镜下切除在内的微创治疗已在国内较为普遍的开展，但是对于上述技术（尤其是内镜下切除）的远期疗效始终存在争议，2021年国内学者在该领域同样百花齐放，有诸多研究发表。山东省立医院李乐平教授团队在Frontiers in Oncology发表了一项2-5cm胃GIST手术切除与内镜切除的对比研究，通过倾向评分匹配，发现对于2-3cm胃GIST内镜切除疗效与外科切除相当，外科切除仍是3-5cm胃GIST的标准治疗方法。作者同时指出术中和术后信息应详细记录并密切评估，如果肿瘤有较高的有丝分裂指数或黏膜溃疡，建议手术切除。另一项比较内镜切除和手术切除对于结直肠和胃GIST长期预后的对照研究，采用倾向性评分方法对SEER数据库相关数据进行分析，结果发现接受内镜治疗和手术切除的患者的长期OS和癌症特异性生存（CCS）没有差异。来自301医院消化内科的同道在Surgical Endoscopy发表了该中心内镜治疗GIST 7年的185例病例总结，所有病例随访期间均未发现复发。仅5名患者经历了轻微的并发症，并发症发生率为2.7%。一项来自华南四个医疗中心的回顾性队列研究发表于Chinese Journal of Cancer Research，该研究比较了腹腔镜手术和开放手术治疗食管胃结合部GIST的疗效，结果发现食管胃结合部GIST的腹腔镜手术具有缩短手术时间、减少失血量、缩短恢复进食时间和缩短住院时间的优势，而这些都不会影响患者的长期生存。

 

03、其他

 

除上述研究外，还有部分研究的结果已经或可能在将来成为指南共识制定的高质量证据，如山东省立医院团队关于不合并肿瘤破裂的可切除GIST镜下切缘阳性（R1）切除与肿瘤预后相关性的荟萃分析；德国海德堡大学曼海姆医院团队发表的伊马替尼新辅助治疗研究发现，即使是合并消化道出血的GIST患者也能从伊马替尼新辅助治疗中获得器官功能保护的获益；台湾长庚医院团队通过一项病例对照研究分析了减瘤手术对于接受瑞戈非尼治疗后局部进展的转移性GIST的疗效，发现对于选择性的患者，这样的减瘤手术能够给患者带来生存的获益。

 

 

继2020年在PNAS发表重磅研究之后，来自中科院上海营养与健康研究所的王跃祥教授与上海仁济医院曹晖教授合作的转化研究团队再次在Cancer Research发表GIST基础研究领域重要研究，该团队通过整合筛选鉴定出CDK1是晚期GIST的潜在治疗靶点，通过体内外实验证实，CDK1抑制剂对CDK高表达的GIST细胞系及伊马替尼耐药或敏感的小鼠移植瘤均具有显著的抑瘤效果，提示其具有良好的临床转化前景。

 

与王跃祥教授同样曾在GIST领域权威专家Jonathan Fletcher教授实验室工作的欧文斌教授2021年也发表了一项有意义的基础研究，该研究发现蛋白酶体抑制剂通过靶向Hippo/YAP/Cyclin D1通路抑制KIT非依赖型GIST活性，因此靶向这些通路的药物可能用于KIT非依赖型GIST的治疗。

 

在一个GIST和系统性肥大细胞增多症的临床前研究模型中，来自Deciphera公司（瑞派替尼开发者）的研究者发现瑞派替尼联合MEK抑制剂可协同诱导细胞凋亡，该研究为未来开发新的靶向药物联合治疗方案以应对多重耐药的难治性GIST提供了一定线索。

 

SDH缺陷型GIST与KIT/PDGFRA突变GIST在发病机制、生物学特征及靶向药物应答方面存在显著不同，一项发表在Clinical Cancer Research的来自美国的研究首次报告了构建SDH突变GIST肿瘤PDX模型的新方法，该模型能够应用于患者特异性肿瘤生物学研究和治疗策略的选择。作者还证明替莫唑胺对现有靶向药物不敏感的SDH突变GIST患者有效，为这些患者临床治疗选择带来新希望。

 

目前已报道多种热休克蛋白（HSP90）抑制剂开展了GIST临床前研究，其中Pimitespib（TAS-116）是值得关注的一个药物，2021年日本学者报道了TAS-116在KIT Asp820Tyr突变家族性GISTs盲肠GIST小鼠模型中具有治疗效果，该疗效由KIT信号通路被抑制介导。该药物用于治疗晚期GIST患者的国际多中心临床研究即将开展，结果值得期待。

 

总结

 

综上，在过去的2021年，GIST研究领域仍是精彩纷呈，既有各种药物或成功或失败的跌宕起伏，也有来自各个不同研究领域的突破性进展，尤其值得一提的是国内研究者已经在世界上发出越来越多的中国声音。GIST作为一个小瘤种可以在20年来吸引全世界研究者如此高度的关注，这充分展现了精准医疗的魅力所在。希望今后来自中国的GIST研究者可以继续在各自的研究领域收获硕果，在GIST研究事业上留下浓墨重彩的一笔。

 

专家简介

 

汪明

 

上海交通大学医学院外科学博士

 

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师

 

德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者

 

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会委员

 

中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会委员兼秘书

 

中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会青委会副主任委员

 

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员

 

中华中医药学会精准医学委员会委员

 

上海胃肠间质瘤诊疗协作组秘书

 

中华慈善总会GIPAP援助项目注册医师

 

从事胃肠道肿瘤临床诊疗与研究近20年，擅长胃肠道良恶性肿瘤（包括胃癌、肠癌、间质瘤）的外科治疗

 

作为主要研究者参与了多项GIST国家级及省部级科研课题

 

作为主要发明人申请GIST相关国内发明专利1项。

 

在国内外杂志发表论著三十余篇。

 

参与CSCO《GIST诊疗指南》、《中国GIST诊断治疗专家共识》（中英文版）、《中国GIST规范化外科治疗专家共识》、《TKI治疗GIST不良反应及处理共识》、《小GIST诊断和治疗中国专家共识》、《GIST全程化管理中国专家共识》讨论制定。