胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一类发生于消化道最常见的间质性肿瘤，C－KIT或PDGFRA基因功能获得性（gain-of-function）突变是这类恶性肿瘤最主要的驱动因素，约占所有GIST的85%，但是仍有10-15%的GIST患者未能检测出常见热点区域如C－KIT（9，11，13，17外显子）和PDGFRA（12，14，18）基因突变，这类患者通常称之为野生型（wild type， WT）GIST患者。近年来，不少的研究发现WT GIST患者中，还存在其他基因突变，例如琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase）X（SDHA，B，C，D）、BRAF和NF1等基因突变。近期JAMA ONCOLOGY 杂志在线发表了NIH GIST研究组对WT GIST患者分子亚型的分类，并通过此分类对临床处理这类患者提出了相应的参考意见和建议。

　　该研究数据来源于NIH GIST Clinic，从2008年起开始收集了116例WTGIST病例，其中95例组织标本可用于研究，对每例样本进行SDHB蛋白和SDHA， SDHB， SDHC， SDHD， KIT， BRAF， PDGFRA， CBL及KRAS基因突变检测。根据研究结果将WTGIST分成2大类3种亚型:

　　1.SDH表达正常型，共11例，该亚型特点是SDHB免疫组化阳性，缺乏SDH基因突变，存在BRAF、NF1和CBL等少见突变，有2例患者无法检测出任何基因突变。临床特点是患者的发病年龄偏大、女性多见，中位年龄46岁，常为非胃原发，82%发生于小肠，90%单发。治疗建议针对不同突变位点选择靶向治疗。

　　2.SDH-表达缺陷型，共84例，其中可分为SDHX突变型以及SDH表观突变型两种亚型。

　　SDHX突变亚型患者共63例，该分子亚型特点是所有患者存在SDH基因突变，常见的是SDHA、B、C基因，82%的患者存在胚系突变，因此此类患者常来遗传性肿瘤门诊就诊。临床特点是年轻女性多见，中位年龄23岁，病理形态主要为上皮样或混合型，60%单发，淋巴结转移比例高（65%），就诊时易发生远处转移。

　　21例患者确定为SDH表观突变型，该分子亚型特点是此类肿瘤不能检测出SDH基因突变，但存在SDHC基因启动子甲基化，导致SDH基因表达沉默，临床特点表现为此型患者更年轻，中位年龄15岁，几乎（95%）多为女性，病理形态主要为上皮样或混合型，72％多发，40%的患者就诊时已发生肝脏或腹膜转移，还可同时伴有副节瘤和/或肺软骨瘤。

　　因此，总体而言，SDH-表达缺陷型只发生于胃，患者年龄较轻，女性高发，可伴有遗传性综合征和相关基因的胚系突变，SDH基因表达缺陷既可由于基因突变所致，也可因为启动子甲基化使得表达沉默引起，临床表现为惰性病程，发展较慢。综上所述，在临床诊治过程中对C－KIT/PDGFRA基因均阴性且小于30岁的GIST患者，首先建议行IHC检测SDHB蛋白表达；如SDHB缺失，需检测有无SDHX基因肿瘤组织和胚系突变；如无突变，再检测SDHC启动子有无甲基化，从而将WT GIST进一步分为三种分子学亚型。

　　因该研究为回顾性临床数据采集分析，故存在一定的缺陷，尽管收集了95例患者治疗信息，但是治疗信息并不规范完整，现有靶向治疗疗效较差，49例伊马替尼治疗者只有1例PR，38例舒尼替尼治疗者7例PR。对WT GIST的进一步探索有利于研发新靶点的系统治疗药物，主要表现在以下方面：SDH是异四聚体三羧酸循环酶系的重要组成部分，其上下游信号通路分子包括延胡索酸酶（fumarate hydratase，FH）和异柠檬酸酶脱氢酶-1（isocitrate dehy- drogenase-1，IDH-1），其对应基因易发生突变，常导致肿瘤的过甲基化表达，此外这类基因突变还可导致HIF1a基因表达上调，导致形成所谓“假性缺氧状态”，因此这类肿瘤可能存在促肿瘤血管生成因子的过表达，应用抗肿瘤血管生成治疗疗效略优于伊马替尼治疗；此外，在SDH表观突变亚型患者存在肿瘤广泛的过甲基化表达，采用DNA转甲基酶抑制剂可能有效，但这些都需要临床研究进行验证。

　　专家简介

　　陈治宇，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，博士，副主任医师。2011.8-2012.2 美国M.D.安德森肿瘤中心胃肠肿瘤内科访问学者。主要研究领域为消化道恶性肿瘤内科治疗。先后在《British Journal of Cancer》、《Plos One》等国内外期刊上发表论文 20余篇 ；主持上海市自然科学基金、吴阶平基金及CSCO基金项目。现为中国研究型医院学会（CRHA）精准医学与肿瘤MDT专委会常委、上海市抗癌协会大肠癌专委会委员、GIST青年学组委员、中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）委员、中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员（CNETS）、ASCO及 CSCO会员。