编者按：在2021 ASCO中，发表了多个前列腺癌领域新研究结果，其中新型雄激素受体抑制剂恩扎卢胺的新数据引人注目。我们特邀北京大学肿瘤医院张宁教授、北京协和医院严维刚教授和北京大学第三医院刘承教授进行解读和点评，围绕真实世界数据和三期研究ARCHES事后分析，共同探讨新型内分泌药物在前列腺癌治疗中的角色。
主要内容
真实世界数据中恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗的优势
ARCHES研究事后分析揭示恩扎卢胺在寡转移前列腺癌中的价值
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严维刚教授：真实世界数据中恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗的优势
【导读】2021版 NCCN指南推荐恩扎卢胺/阿比特龙/多西他赛作为首选治疗方案。由于缺乏关于两种新型内分泌治疗方案的头对头研究证据，如何选择一线治疗方案成为临床决策中的热点话题。本次ASCO会议中发表了多项恩扎卢胺对比阿比特龙治疗的真实世界研究，或许能为mCRPC患者治疗方案的选择提供新依据——真实世界数据显示，作为mCRPC一线治疗方案时，恩扎卢胺相较于阿比特龙能够带来显著的OS获益。
壁报5032——真实世界中mCRPC作为mCRPC一线治疗药物较阿比特龙OS获益清晰
壁报5032的真实世界研究1纳入了5895名阿比特龙或恩扎卢胺经治的mCRPC患者以探究恩扎卢胺和阿比特龙在生存期上的差异。下表为这些患者的基线情况，可见恩扎卢胺组患者更高龄，共病更多。
在总患者群中，使用恩扎卢胺的患者总生存期（OS）更长，为24.1个月，对比阿比特龙组22.2个月，p值为0.003；经年龄及共病指数校正后，两组OS风险比（HR）为0.87（95%CI 0.82-0.92，p＜0.001），即相较于阿比特龙，恩扎卢胺降低mCRPC患者死亡风险13%。
在只接受了一线mCRPC治疗的患者中，恩扎卢胺的优势则更加明显。使用恩扎卢胺比使用阿比特龙患者的中位OS长5.3个月（18.9个月 vs 13.6个月， p<0.001）；经年龄及合并症指数校正后HR=0.73（95%CI 0.67-0.80，p＜0.001），即相较于一线阿比特龙治疗，一线恩扎卢胺治疗降低mCRPC患者死亡风险27%。
壁报5042——真实世界中恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗方案有更优秀的PSA控制
壁报5024的真实世界研究2中，分析了未经化疗mCRPC患者接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗早期PSA进展（定义为4周或8周时PSA较基线升高25%）与OS的关联。研究纳入511名未经化疗的mCRPC患者，391名患者（76.5%）使用阿比特龙治疗，120名患者（23.5%）使用恩扎卢胺治疗，基线情况相对均衡。结果表明，相较于阿比特龙，恩扎卢胺治疗患者的中位OS更长（图2：38.1个月 vs 29个月，HR=1.39， 95%CI=1.04-1.85， p=0.027）。在治疗早期，即4周和8周时，PSA进展率更低（4w， 7.5% vs 15.1%， p=0.038; 8w， 9.2% vs 17.9%， p=0.049）
摘要17022——真实世界中恩扎卢胺是mCRPC一线治疗方案更多共病人群的选择
摘要17022的研究3通过真实世界数据，明确了恩扎卢胺和阿比特龙在应用中的患者特征及共病情况。该项研究纳入退伍军人健康管理数据库中使用恩扎卢胺或阿比特龙作为一线治疗的前列腺癌患者2575名，其中1095名（42.5%）起始接受恩扎卢胺治疗，1480名（57.5%）起始接受阿比特龙，1330名（51.7%）接受了以上两种药物治疗。研究收集了患者一线治疗开始年龄及基线ECI、PSA、GS评分等信息，基线情况如下表所示。
可见，两组患者间基线PSA、GS评分、接受其他药物治疗无显著性差异，但两组患者基础共病情况存在显著差异，使用恩扎卢胺患者年龄更大、共病评分更高。恩扎卢胺作为一线药物时和二线药物时药物使用时间均更长。使用恩扎卢胺作为一线治疗药物的患者更多存在心血管相关疾病、糖尿病、肾功能不全的共病，这一特点反映了临床对药物的选择倾向。
表1. 患者基线特征与共病情况
目前缺乏恩扎卢胺与阿比特龙头对头比较的研究数据，但基于真实世界数据，仍可挖掘不同治疗方案、不同患者群体接受两种药物治疗的获益情况。基于本次ASCO会议中公布的上述数据，比较不同患者集合的生存期，患者一线接受恩扎卢胺治疗相较于一线阿比特龙治疗OS差异显著，提示恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗方案的优势。
另外，未经化疗mCRPC患者早期PSA进展与不良预后相关。接受恩扎卢胺治疗患者早期PSA进展发生率低于阿比特龙组患者，或能解释恩扎卢胺相较于阿比特龙的OS获益优势。
同时，评估患者基线情况是个体化治疗的重要环节。真实世界中使用恩扎卢胺作为一线治疗药物的患者更多存在心血管相关疾病、糖尿病、肾功能不全的共病，提示恩扎卢胺在具有共病患者中可能是一个更优的选择。
1、Martin W. Schoen et al. J Clin Oncol 39， 2021 (suppl 15; abstr 5032).2、Fernando López-Campos et al. J Clin Oncol 39， 2021 (suppl 15; abstr 5024).3、Mukti Patel. et al. J Clin Oncol 39， 2021 ( abstr e17022).
刘承教授：ARCHES研究事后分析揭示恩扎卢胺在寡转移前列腺癌中的价值
寡转移前列腺癌是近几年来的一个热点，本次ASCO大会上恩扎卢胺在激素敏感性前列腺癌的国际多中心三期研究ARCHES也公布了在寡转移这一人群中恩扎卢胺联合ADT的事后分析。本次事后分析的主要终点是rPFS情况，次要终点是至PSA进展时间、至去势抵抗时间、至第一次骨相关事件原因、至开始新抗肿瘤治疗时间以及PSA不可检出率。
ARCHES回顾：
ARCHES研究是一项大型多中心、随机对照、III期临床研究，纳入1150名转移性激素敏感前列腺癌患者，涵盖高转移负荷/低转移负荷、初诊/复发的各种类型mHSPC患者，按照1:1随机接受恩扎卢胺（160mg/d）+ADT或安慰剂+ADT治疗。
研究数据于2019年ASCO首次公布：主要研究终点rPFS获益显著（HR=0.39，p＜0.001），即恩扎卢胺组够降低61%影像学进展或死亡风险，中位进展时间尚未达到，所有亚组均有获益。次要研究终点OS值尚不成熟；其他次要终点如PSA缓解情况（＜0.2ng/ml PSA检出率 68.1% VS 17.6%，p＜0.001）、至PSA进展时间（HR=0.19，p＜0.001）、至其他抗肿瘤治疗时间（HR=0.28，p<0.001）、至去势抵抗时间（HR=0.28，p<0.001）等均表现出一致性获益。
基于ARCHES疗效显著的研究数据，恩扎卢胺已相继获得FDA、欧盟、日本适应症批准，用于转移性激素敏感前列腺癌的一线治疗。
ARCHES研究中有将近四分之一的患者属于寡转移状态，即≤5处转移灶。比较寡转移和多发转移状态患者的基线情况时可发现一些特征，比如存在多发转移的患者有更多比例在首诊时出现了远处转移，在入组ARCHES时有更差的ECOG评分、更高的Gleason评分以及更高的中位PSA值。另外，寡转移患者有更高比例曾接受过局部治疗，这样的情况也与临床中观察到的趋势是一致的。
由于目前对于寡转移的具体数量并无定论，所以ARCHES的事后分析做了比较精细的分组，从1，≤2至≤5，每种转移情况的患者都单独成亚组，来观察患者ADT单独使用或者联合恩扎卢胺的疾病情况。
相较于单独使用ADT，恩扎卢胺+ADT在所有寡转移数量组中均可降低患者影像学进展或死亡风险，rPFS HR 的分布为0.16-0.24，如果将各个寡转移数量组作为整体统计，rPFS HR为0.78， 95% CI 0.10-0.47，两组中位均未达到。患者转移灶≤2个时，呈现出恩扎卢胺的获益趋势但是置信区间相对较宽，这可能与较少的事件数量有关。在多发转移组中rPFS HR为0.35， 95% CI 0.22-0.57，ADT组rPFS中位12.4个月，恩扎卢胺+ADT组中位值未达到。总体来说，寡转移组患者的预后优于多发转移组。
所有5个寡转移亚组（1至≤5），恩扎卢胺+ADT的rPFS结局都十分相似，但在接受ADT治疗的患者中却可见到组间的差异性，转移灶数量≥3个的患者预后劣于1-2个转移灶的患者。
在寡转移和多发转移患者中，可见恩扎卢胺+ADT的治疗获益于各个次要终点指标，如延长至PSA进展时间、至去势抵抗时间、至第一次骨相关事件时间、至开始新抗肿瘤治疗时间以及增加PSA不可检出率。
安全性方面总体与ARCHES以及恩扎卢胺其他大型研究一致。对于寡转移的患者，疾病负担相对较轻，我们更加关注安全性。恩扎卢胺+ADT的3/4级不良事件与ADT相仿（19.6% vs. 19.1%），提示这种治疗方案在有效性和安全性方面均表现优秀。安全性分析将寡转移和多发转移的分开呈现，数据中有值得关注的地方，比如疲乏的发生。疲乏是很多抗肿瘤药物的常见不良事件，在ARCHES研究的这一事后分析中，多发转移患者使用恩扎卢胺+ADT的疲乏发生率在数值上低于安慰剂+ADT（16.8% vs 20.2%），提示药物对疾病的控制以及对改善疲乏的积极作用。
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近年来，寡转移前列腺癌的治疗获得了越来越多的关注。当前治疗激素敏感性寡转移前列腺癌的方案有很多种可能，比如在今年ASCO会议上有专题讨论的转移灶直接治疗MDT (Metastasis Directed Therapy)，以及ADT联合强效雄激素受体阻断剂如恩扎卢胺，或ADT单独使用。但最佳治疗方案目前尚无定论。
系统性治疗和局部治疗均呈现优秀临床数据
关于ADT联合强效雄激素受体抑制剂的效果，ARCHES研究的这一篇事后分析给出了清晰的答案。不同的转移灶数量组间单独使用ADT时存在差异化的预后，在恩扎卢胺的作用下rPFS曲线被“拉平”，这体现了恩扎卢胺在推迟新发转移灶出现中的作用，更宽泛地说，是加强系统性治疗的价值。
在考虑寡转移前列腺癌的治疗方案时，局部治疗的数据也在不断产生。2018年前瞻性二期STOMP1研究，提示寡转移激素敏感性前列腺癌针对转移灶的局部治疗的潜在获益；同年来自于STAMPEDE研究的数据2，证明在新诊断低转移负荷的激素敏感性前列腺癌中，放疗能够有效改善患者生存。
对于寡转移患者应采取更加积极的治疗策略
ARCHES事后分析对寡转移患者基线情况的展示中可知，有更多患者曾经接受过局部治疗，如前列腺根治术。此时的寡转移状态我们也可以形容为寡复发(oligoprogressive)，即患者的复发灶数量较少，这一类患者也很有可能从转移灶导向治疗中获益。考虑到复发的病灶所代表的是更可能具有生物活性的转移灶，即可能会驱动疾病进展，对这样的病灶予以局部治疗可能会延迟再次进展，继而延长生存。
不断推出的新数据让我们思考，针对寡转移患者，无论是新发寡转移还是复发寡转移，我们应该使用什么样的治疗策略。在转移灶数量很有限的时候，采取更为积极的治疗方案是有临床价值的。获益于分子影像学的进展，我们可以应用多模态的精准分子影像，更可靠地确定寡转移的状态，对转移灶进行更加根治性的处理。同时，使用恩扎卢胺等药物联合ADT进行加强系统性治疗可以促进不同亚克隆株的凋亡并加以抑制，与局部治疗形成良好的协同。
前列腺癌治疗未来可期
总之，对于寡转移前列腺癌治疗的探讨，以及这样的趋势，代表我们可以在更早阶段发现患者的转移情况，这给了临床更多的时间和选择。ASCO上也有讨论，寡转移是否是一个可以治愈的疾病阶段，或许我们也可以持乐观的态度。和ARCHES的事后分析一样，未来还有很多令人期待的数据，指导前列腺癌治疗的不断优化。
1，Ost P， Reynders D， Decaestecker K， Fonteyne V， Lumen N， De Bruycker A， et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective， randomized， multicenter phase II trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018;36(5):446–53.2，Parker CC， James ND， Brawley CD， Clarke NW， Hoyle AP， Ali A， et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed， metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet (London， England). 2018;392(10162):2353–66.
北京大学肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师，医学博士
国医师协会泌尿外科分会肿瘤学会委员
中国医师协会泌尿外科分会青年委员
北京肿瘤学会泌尿专业委员会常委
北京医学会基础与转化学组委员
北京医学会数字泌尿外科学组委员
北京医学会罕见病学会泌尿外科专业组委员
北京医学会肿瘤分会泌尿外科学组委员
国研究型医院学会肿瘤介入专委会委员
中国性科学理事会专家委员会委员
北京健康促进会泌尿外科学会委员
中国非公立医疗协会生物技术与细胞应用专业委员会副主任委员
中国社区发展协会专家委员会委员
北京、黑龙江、河北、山东、湖南等多省区科学基金特聘评审专家
中华泌尿外科杂志编委，Current Opinion of Urology中文版编委，实用医学杂志编委，中国肿瘤临床杂志编委
毕业于中国协和医科大学八年制，医学博士。
现为北京协和医院泌尿外科副主任，主任医师，教授，博士生导师
中华医学会泌尿外科学分会微创学组委员
北京医师协会泌尿外科专科医师分会副会长
北京医师协会泌尿外科专家委员会秘书
《中华泌尿外科杂志》编委
北京市自然科学基金评审专家
研究方向为泌尿肿瘤及微创泌尿外科，重点为前列腺癌、肾癌及肾上腺肿瘤。以第一作者或通讯作者发表论文40多篇，其中20多篇为SCI 收录。
北京大学第三医院 泌尿外科 行政副主任
博士生导师，副主任医师
中华医学会泌尿外科分会 全国青年委员
瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）博士
主持国家自然科学基金项目 5 项。
北京医学会泌尿外科分会基础与转化学组 副组长
北京肿瘤防治研究会泌尿生殖肿瘤专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
中国健促会腔镜内镜外科分会委员
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤委员会前列腺癌学组委员
中华医学会泌尿外科分会青年委员会转化医学学组委员
中国健促会腔镜外科分会委员
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