近年来，恩扎卢胺等新型内分泌治疗（NHT）已经成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的标准治疗方案，极大改善了患者的生存期和生活质量。然而，在众多NHT治疗中应该如何进行优化选择？在近日举行的“Xtandi Speaker Tour”会议上，北京大学第一医院周利群教授、复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授与国内外同道分享了CRPC领域的最新研究进展。《肿瘤瞭望》整理了两位专家的重要观点如下。
编者按
近年来，恩扎卢胺等新型内分泌治疗（NHT）已经成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的标准治疗方案，极大改善了患者的生存期和生活质量。然而，在众多NHT治疗中应该如何进行优化选择？在近日举行的“Xtandi Speaker Tour”会议上，北京大学第一医院周利群教授、复旦大学附属肿瘤医院朱耀教授与国内外同道分享了CRPC领域的最新研究进展。《肿瘤瞭望》整理了两位专家的重要观点如下。
前列腺癌是一种雄激素依赖的恶性肿瘤，虽然病程发展缓慢，但几乎所有患者都会进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，距离终末期疾病仅有一步之遥。如何使CRPC患者延长生存期、提高生活质量，是临床决策的重要考量。
在CRPC阶段，前列腺癌仍依赖于雄激素的生成，雄激素剥夺疗法（ADT）也依然是CRPC治疗的重要组成。然而，接受单独ADT治疗的mCRPC患者，其在6个月内仍会发生生化进展。例如，PREVAIL、COU-AAA-302研究中，对照组单独ADT治疗患者的中位PSA升高时间仅分别为2.8个月和5.6个月。因此，临床上需要比ADT更强效的手段来治疗CRPC患者。
NHT是CRPC的首选治疗
近年来，恩扎卢胺、阿比特龙等新型内分泌治疗（NHT）为CRPC患者提供了新的治疗选择。周利群教授介绍道，PROSPER、PREVAIL两项研究在国际上奠定了恩扎卢胺作为nmCRPC和mCRPC治疗的标准方案，也让我们看到了恩扎卢胺治疗CRPC的临床优势，使其成为国际上一致认可的优选方案。
1、早期应用恩扎卢胺获益更优。PREVAIL研究证实，恩扎卢胺用于未经多西他赛治疗的mCRPC患者一线治疗中，可以较安慰剂组显著延长至PSA升高时间（11.2 vs 2.8个月），并且有明确的OS获益（36 vs 31个月；HR 0.83，95%CI：0.75~0.93，P＜0.001）。PROSPER研究则表明，将恩扎卢胺提前至nmCRPC患者中应用，同样可以带来显著的至PSA升高时间延长（37.2 vs 3.9个月）和OS延长（67.0 vs 56.3个月；HR 0.73，95%CI：0.61~0.89，P＜0.001）。
2、恩扎卢胺的疗效增加并不以牺牲生活质量为代价。通常情况下，联合治疗在增加疗效的同时也会带来更高的毒副反应而影响患者生活质量。然而，在PREVAIL研究中，恩扎卢胺+ADT组与ADT组的前列腺癌治疗功能评估（FACT-P）得分基本一致；而PROSPER研究中，恩扎卢胺+ADT组的FACT-P在49周后甚至好于ADT组。
PROSPER、PREVAIL研究恩扎卢胺 vs 安慰剂治疗患者的FACT-P评分
恩扎卢胺是mCRPC的优选方案
目前，国内外指南针对mCRPC推荐的全身治疗主要包括化疗、新型内分泌治疗，而国内已经获得mCRPC适应症的NHT主要是恩扎卢胺和阿比特龙。那么，在mCRPC一线治疗中应该如何进行方案优选？周利群教授进一步分享了以下观点。
1、NHT和化疗。在疗效方面，TAX327研究显示多西他赛（75 mg/m2 q3w）和米托蒽醌的中位OS均不足2年（19.2 vs 16.3个月），而PREVAIL研究中恩扎卢胺的OS则长达3年；日本的真实世界研究也证实了NHT一线治疗相较于化疗的生存优势，PFS（HR 0.62，95%CI：0.42~0.92，P=0.016）和OS（HR 0.61，95%CI：0.41~0.93，P=0.021）均有显著改善；此外，虽然临床中化疗主要用于肿瘤负荷较高的内脏转移疾病患者，但在PREVAIL研究中，肺转移患者也可从恩扎卢胺治疗中获得显著的OS受益（32.4 vs 26.0个月，HR 0.59），这表明肺转移并不是mCRPC化疗的绝对指征。在不良反应方面，化疗的骨髓抑制等毒副作用更明显，比如TAX327研究中3/4级的中性粒细胞减少（32% vs 22%）、疲劳（53% vs 35%）、贫血（5% vs 2%）发生率均较高。
2、恩扎卢胺和阿比特龙。在疗效方面，PREVAIL、COU-AA-302研究显示NHT一线治疗的OS难分伯仲，均在30个月以上。虽然没有头对头比较的证据，但也有真实世界研究显示恩扎卢胺一线治疗可较阿比特龙显著延长患者OS（29.63 vs 25.87个月，HR 0.84，95%CI：0.76~0.94，P=0.0012）。在安全性方面，阿比特龙需联合激素治疗，一定程度上增加了水钠潴留、低钾血症、高血压、心律失常等不良事件风险。此外，阿比特龙具有较明显的食物效应，需空腹服用，而恩扎卢胺口服更简单（可随餐或空腹），且无需联合激素，其治疗耐受性的优势更明显。
由此可见，在mCRPC一线治疗方案的选择中，我们可以从疗效、心律失常、内脏转移、不良事件、监测以及服药便捷性等多维度考虑，为患者选择个体化的优选方案。而从这些考虑因素来看，新型内分泌治疗尤其是恩扎卢胺，无疑是mCRPC一线治疗的优选方案。
恩扎卢胺 vs 阿比特龙一线治疗mCRPC的美国真实世界研究
恩扎卢胺是nmCRPC的优选方案
在不同分期阶段的前列腺癌中，虽然nmCRPC的发病率相对较低（~3%），但如果不采取积极的治疗措施，42%的nmCRPC患者会在2年内发生骨转移或死亡，尤其是高危nmCRPC（PSA-DT≤10个月）患者的MFS风险可呈数倍增加。目前，国内已经获批用于治疗高危nmCRPC的NHT包括阿帕他胺、恩扎卢胺、达罗他胺。朱耀教授分享了nmCRPC新型内分泌治疗优化选择的经验。
在nmCRPC领域，PROSPER、SPARTAN、ARAMIS三项关键研究均发表在NEJM杂志上，奠定了新型内分泌治疗三足鼎立的格局。PROSPER研究入组1401例高危nmCRPC患者，结果显示恩扎卢胺+ADT可较ADT显著降低27%的死亡风险（67.0 vs 56.3个月，HR 0.73，95%CI：0.61~0.89，P=0.001）。而且与ADT相比，恩扎卢胺+ADT对高危nmCRPC患者的生活质量没有不利影响，FACT-P、BPI-SF、EORTC QLQ-PR25等评分均与ADT一致或倾向于恩扎卢胺。其他两项关键研究也同样显示NHT可使nmCRPC患者得到OS获益和生活质量维持。
然而，恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺的不良反应谱有所差异。比如PROSPER研究中恩扎卢胺较常见的不良事件是高血压、疲劳，但血压的临床管理比较成熟，疲劳也是大多数NHT的常见不良事件；SPARTAN中阿帕他胺较常见的不良事件是皮疹（任何级别为26%，3/4级为6%）、低钾血症（任何级别为9.8%）。此外，从药物服用的便捷性来看，达罗他胺（每天两次、需与食物同服）不及前者，而且目前达罗他胺的适应症仅限于nmCRPC，临床用药经验相对有限。
nmCRPC新型内分泌治疗方案选择时的考虑因素
综上来看，恩扎卢胺近十年来已获得治疗晚期前列腺癌的多个适应症，拥有丰富的循证医学证据和临床实践经验。临床试验已经证实，恩扎鲁胺治疗高危nmCRPC的OS和其他关键次要终点均有显著改善，而且可维持或改善患者HRQoL，不良反应安全可控。因此，恩扎卢胺可作为高危nmCRPC新型内分泌治疗的优选方案。
病例分享：一例mCRPC的治疗经验
在本次会议上，专家们分享并讨论了一例mCRPC患者的治疗过程。该患者为73岁男性，初诊时（2019年8月）分期为T3bN1M1（骨转移＞10处），既往有糖尿病和高血压。患者经ADT治疗1年时（2020年11月）出现生化复发（PSA=12.6 ng/mL），且骨转移发生进展，其接下来的治疗选择包括：继续单独ADT、ADT+比卡鲁胺、ADT+多西他赛、ADT+恩扎卢胺、ADT+阿比特龙+泼尼松龙。
医生与患者充分沟通后，了解到患者主要有以下几方面的考虑：一是希望在延长生存期的同时，延缓症状恶化和减轻疼痛；二是担心类固醇对其免疫力和糖尿病的影响；三是希望在没有太多医院就诊的情况下享受高质量的生活。基于此，患者最终选择了ADT+恩扎卢胺治疗，疫情期间患者主要通过电话随访，最近（2021年11月）复查PSA已降至0.3 ng/mL，无骨痛等相关症状，生活质量良好。
朱耀教授指出，该患者在初诊mHSPC阶段时，ADT治疗仅带来大约1年无进展生存期，若能及时选择恩扎卢胺治疗，根据ARCHES研究结果，患者rPFS风险可降低61%（NR vs 19.45个月，HR 0.39），死亡风险性可以降低34%（NR vs NR，HR 0.66）。
在mCRPC阶段，患者可以选择的全身治疗方案包括ADT、化疗、新型内分泌治疗等。但考虑到在生存获益最大化的前提下，尽量减少药物治疗的潜在影响，因为患者有糖尿病、高血压等基础病。从现有的循证医学证据和临床实践经验来看，PREVAIL研究已经证实了恩扎卢胺治疗mCRPC的生存获益和良好的安全性，而且恩扎卢胺不用像阿比特龙那样需要联合类固醇治疗，对血糖、电解质等代谢相关症状的影响较小。由此可见，恩扎卢胺无疑满足了患者的这些治疗需求，患者也获得了积极的治疗结局。
专家简介
周利群 教授
北京大学第一医院
北京大学泌尿外科研究所所长
中国医师学会泌尿外科医师分会会长
中华医学会泌尿外科学分会常务委员
中华医学会北京泌尿外科学分会副主任委员
中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员会主任委员
中国医师协会肿瘤专业委员会主任委员
全国泌尿外科医师定期考核编委会主任委员
中国泌尿生殖产业技术创新战略联盟理事长
中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会副主任委员
中国泌尿男科医学技术与装备创新联盟副主席
中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖医学专业委员会副主任委员
中国医师协会住院医师规范化培训专家委员会泌尿外科专委会副主任委员
中国医疗器械行业协会泌尿外科与男科器械专业委员会副理事长
CUDA UTUC协作组组长
中央保健会诊专家
《Current Opinion of Urology》中文版主编
《中华泌尿外科杂志》副主编
《中华腔镜泌尿外科杂志》电子版副主编
《现代泌尿外科杂志》副主编
《The Journal of Urology》杂志国际编委
朱耀 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组副组长
2019年复旦大学青年五四奖章
2019年上海市卫健委青年五四奖章
2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才
第七届复旦大学十大医务青年
第三批复旦大学卓学人才计划
2015年上海市青年科技启明星计划
Prostate Cancer and Prostatic Disease编委
国家自然科学基金评审专家
京公网安备 11010502033352号