从第一个大分子单抗——曲妥珠单抗的上市到近年来层出不穷的小分子TKI药物，抗HER2药物出现，改变了HER2阳性乳腺癌的临床实践。自《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2016版）》发布以来的5年间，新药不断涌现，治疗模式也应发生改变，因此，找到“合适人群，合理时机，合适方案”对患者的治疗来说意义重大。基于此，《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）》（以下简称2021版共识）在原来基础上进行了更新和完善。

在HER2表达的判读上，2021版共识新增加HER2低表达的判读，定义为：IHC 1+或IHC 2+且ISH-。鉴于HER2蛋白低表达及阳性表达对于患者治疗及预后有重要意义，建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照。

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乳腺癌新辅助治疗目的是：降期缩瘤、提高保乳/保腋窝率、提供药敏信息，改善预后。NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性局部晚期乳腺癌新辅助治疗中的地位，与单纯标准化疗组相比，靶向联合曲妥珠单抗化疗组的pCR率不论在单纯乳腺组织（43% vs. 22%）还是乳腺组织加腋窝淋巴结中（38% vs. 19%）均提升了将近一倍，且曲妥珠单抗组5年EFS、OS优于对照组，长期生存获益得到了改善。

随着时代的进步和新药的出现，HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗进入了双靶时代。Neosphere研究是最早进行双靶新辅助治疗的研究，该研究结果表明，在新辅助治疗中帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的双靶抗HER2联合多西他赛的方案使患者的pCR率提升至45.8%，且不良反应与曲妥珠单抗单药组大体一致。在此研究之后，PEONY研究、TRYPHAENA研究、BERENICE研究、Train-2研究应用双靶新辅助对HER2阳性乳腺癌患者进行治疗，都取得了较好的pCR率，且安全性良好。

但早期HER2阳性乳腺癌患者经PH双靶新辅助治疗后，仍有约30%～60%的患者被评估为有残留病灶（non-pCR）。对于这部分患者的后续治疗，KATHERINE研究进行了探索，中位随访41个月，T-DM1组3年iDFS率为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%，两组绝对差异达11.3%。ITT人群疾病复发或死亡风险显著降低50%。而中国人群iDFS获益与ITT人群一致（83.8% vs. 70.4%），T-DM1组较曲妥珠单抗组3年iDFS率绝对差值为13.4%。T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低43%，与全球ITT人群获益类似。

KATHERINE研究结果表明，无论患者是采用曲妥珠单抗单靶向还是含曲妥珠单抗的双靶新辅助治疗，如果仍有残存病灶，都能从术后T-DM1治疗中获益。

KRISTINE研究探索了多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（新辅助治疗）序贯曲帕双靶（辅助治疗），对比T-DM1+帕妥珠单抗（新辅助治疗）序贯T-DM1+帕妥珠单抗（辅助治疗）在HER2阳性乳腺癌中的治疗效果。结果显示，PH双靶新辅助治疗后non-pCR患者，选择T-DM1生存获益最大（3年iDFS率为97.5%）。

1、在新辅助治疗阶段，凡是适合单靶向治疗的患者，均可以考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗。

2、优选紫杉类化疗联合双靶向治疗，如TCbHP*6个周期。

3、术后辅助治疗策略要根据新辅助治疗方案和术后病理结果决定：

pCR患者：继续原来的靶向治疗（单靶/双靶）。non-pCR 患者：术前单靶的患者，可考虑双靶向治疗或T-DM1；术前双靶治疗，优先推荐T-DM1，也可考虑双靶向治疗。

APHINITY研究对曲帕双靶在辅助治疗中的地位进行了探索，两组患者分别给予化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 vs. 化疗+曲妥珠单抗+安慰剂方案，以探索HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的疗效差异。经过6年随访，在淋巴结阳性亚组中，双靶治疗组iDFS绝对获益4.5%(87.9% vs 83.4%)。证实了在高复发风险的HER2阳性乳腺癌患者中，曲帕双靶治疗组获益更加明显。

ExteNET研究探究了曲妥珠单抗序贯奈拉替尼强化辅助治疗的效果，结果显示，术后1年曲妥珠单抗辅助治疗序贯1年奈拉替尼可为患者带来iDFS获益，复发风险显著降低27%，HR阳性和淋巴结阳性患者均可获益。淋巴结数量多的患者，获益更大。

淋巴结阳性患者：

1、考虑化疗+HP治疗1年，化疗方案包括紫杉类和蒽环类或铂类，6~8个周期（AC-THP、TCbHP）；

2、1年曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼强化治疗，辅助双靶向治疗后也可考虑奈拉替尼后续强化治疗。

淋巴结阴性患者：

1、考虑化疗+曲妥珠单抗治疗1年；

2、伴有高危因素（肿瘤＞5cm、HR阴性）的患者，也可考虑双靶辅助治疗；

3、复发风险低（肿瘤≤2cm且淋巴结阴性）患者，采用TC+H或wTH方案。

对于激素受体阳性无需化疗或不能耐受化疗者，曲妥珠单抗+内分泌治疗是可选方案。

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，应依据既往抗HER2治疗疗效决定后续的治疗策略。曲妥珠单抗敏感患者包括新发Ⅳ期，或以往只接受过化疗（新）辅助曲妥珠单抗治疗结束1年以后复发的；曲妥珠单抗治疗失败患者包括（新）辅助曲妥珠单抗治疗期间或结束后1年以内复发，复发转移阶段曲妥珠单抗治疗后进展的。

对于未接受过曲妥珠单抗者治疗的患者，优先选择双靶向方案。CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的晚期一线治疗地位。该研究将HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分为两组，分别接受一线安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗，经过长达8年随访，最终结果显示，双靶组的PFS为18.7个月，显著优于对照组的12.4个月（HR=0.69，95%CI：0.59～0.81）。双靶组中位OS为57.1个月，显著优于对照组的40.8个月（HR=0.69，95%CI：0.58～0.82）。

在帕妥珠单抗不可及的情况下，我们也可以选择化疗+曲妥珠单抗方案进行替代治疗。CHAT研究结果提示：HTX较HT方案能显著延长TTP/PFS，但应注意对其不良反应进行管控。

小分子TKI类药物的在晚期一线治疗中的效果也不容小觑，吡咯替尼II期研究提示，吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨也显著延长患者的PFS（18.1个月 vs 5.6个月）。因此，一线治疗也可选用吡咯替尼+卡培他滨。

无论是PHENIX研究还是PHOEBE研究，吡咯替尼在二线治疗中都显示出了良好的治疗效果。PHENIX研究结果表明，曲妥珠单抗治疗失败后，二线选用吡咯替尼+卡培他滨对比安慰剂+卡培他滨可显著延长患者PFS；PHOEBE研究显示，吡咯替尼组中位PFS较拉帕替尼组显著延长5.7个月，显示了更好的生存获益。因此，对于曲妥珠单抗治疗失败后的患者，2021版共识优选推荐方案是吡咯替尼+卡培他滨。

EMILIA研究显示，T-DM1对比卡培他滨+拉帕替尼显著延长了患者PFS和OS。但考虑当前药物可及性，因此，2021版共识对曲妥珠单抗治疗失败后的患者，推荐T-DM1为可选方案。此外，吡咯替尼单药或联合其它化疗；拉帕替尼联合卡培他滨也作为可选方案。

当前，临床对于后线患者的治疗没有标准的治疗方案。NALA研究结果显示，对于接受二线及以上治疗的患者，奈拉替尼组相比拉帕替尼组可显著延长PFS 2.2个月；HER2CLIMB研究显示，Tucatinib+曲妥珠单抗后线治疗可显著延长患者PFS及OS，且脑转移患者获益更加明显；DESTINY-Breast01研究结果显示，中位6线治疗失败后的HER2阳性患者，使用DS-8201的中位PFS达到19.4个月，中位持续缓解时间达到20.8个月。基于以上相关研究数据，2021版共识提对曲妥珠单抗及TKI治疗失败的患者给出以下四种推荐：1.T-DM1；2.DS-8201；3.更换另一类TKI药物；4.H+P联合其他化疗。

总之，抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌患者的治疗基石，地位不可撼动，在治疗过程中应持续应用抗HER2药物，才能给患者带来更多获益。

专家简介

王涛

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委