编者按：由于缺乏有效的治疗靶点，三阴性乳腺癌（TNBC）的侵袭性强、预后差，是各型乳腺癌中最凶险的“红颜杀手”。近年来，在PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂以外，靶向于人滋养细胞表面抗原-2（Trop-2）的新型抗体-药物偶联物药物（ADC类药物）戈沙妥珠单抗为TNBC患者提供了新的治疗选择，其精准、高效、低毒的药物特征在国际3期ASCENT研究中得到验证，戈沙妥珠单抗可显著改善mTNBC患者PFS和OS。在精准治疗时代下，Trop-2 ADC将为TNBC带来怎样的治疗希望？《肿瘤瞭望》有幸采访了中国人民解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授，与您分享TNBC的精准治疗进展。

 

 

江泽飞教授：三阴性乳腺癌（TNBC）是对ER、PR、HER2表达阴性的一大类乳腺癌的统称，大约占所有乳腺癌的15%。由于缺少有效的治疗靶点，目前化疗仍是TNBC患者系统治疗的主要选择。但化疗新药进展较少，传统紫杉类一线化疗也仅能获得1年左右的OS，患者预后较差。

 

实际上，对TNBC的分子分型是比较简单粗暴的，这类肿瘤的异质性较高，有人将其比喻为“大杂筐”、“垃圾桶”。尽管也有一些新的分型，比如六分类法（BC1/2、M、IM、MSL、LAR）显示TNBC的预后有所差异，但更重要的是应该寻找到新的治疗靶点。近年来，关于BRCA突变、PD-1/L1免疫检查点以及抗体偶联药物（ADC）等，为TNBC患者提供了精准治疗的可能。

 

 

江泽飞教授：三阴乳腺癌患者的ER表达为阴性，并不依赖于内分泌治疗；其HER2表达为阴性，传统的抗HER2药物作用不大。因此，目前晚期TNBC的系统治疗仍然以化疗为主，但是化疗新药的研究进展相对比较少。随着精准医学的发展，晚期TNBC开始出现了一些新的潜在治疗靶点和创新治疗药物。

 

在DNA损伤修复（DDR）通路方面，OlympiAD等研究为TNBC患者提供了PARP抑制剂的选择，但这类药物的优势人群主要是携带gBRCA突变或对铂类敏感的患者；在PD-1/L1免疫检查点抑制剂方面，由于整体上晚期TNBC是一类免疫原性不太高的肿瘤，所以目前的研究结果有所差异，但已经有一些研究（如KEYNOTE-355）表明免疫联合化疗在PD-L1阳性患者中可以获益；再者就是ADC类药物，比如靶向于Trop-2的戈沙妥珠单抗在TNBC（乃至ER阳性）患者中显示了良好的疗效和安全性。总之，这些创新药物为我们初步展现了TNBC精准治疗的方向。

 

江泽飞教授：以前有人针对Trop-2靶点做过研究。但是，我认为像HER2靶点一样，如果没有众多的抗HER2药物，大家对这个靶点的兴趣和研究就不会那么深入。Trop-2有可能是一个新的潜在驱动基因，在乳腺癌等上皮类癌症中表达比较高，为临床提供了一个新的治疗靶点；而且我们在乳腺癌的相关研究中已经看到，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗对TNBC后线治疗取得了比较好的疗效。

 

戈沙妥珠单抗主要由Trop2抗体与小分子化药SN-38通过CL2A链接而成。这样的药物设计，可以将原本由于剂量毒性限制不太可能成为化学治疗药的一类药物，在降低剂量后，利用Trop2靶点聚集作用于肿瘤局部，可以达到增效、减毒的作用，应该说这是三阴性乳腺癌患者的福音。现在戈沙妥珠单抗的应用主要是后线治疗的数据，我们希望未来能积累更多前线治疗的数据。另外，我们也期待将其与靶向治疗、免疫治疗等其他治疗联合而发挥更好的作用。

 

 

图1. 戈沙妥珠单抗的化学结构和药物特征

 

江泽飞教授：在戈沙妥珠单抗的国际3期ASCENT研究中，与医生选择的化疗对比，戈沙妥珠单抗用于经过≥2线治疗的无脑转移mTNBC患者，可显著延长PFS（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，95%CI：0.32~0.52）和OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，95%CI：0.38~0.59），提高ORR（35% vs 5%）。

 

 

 

图2. ASCENT研究：PFS和OS K-M曲线

 

在亚组分析中可以看到，戈沙妥珠单抗用于相对早线治疗似乎更能获益（接受过2-3种治疗患者的HR为0.39；接受过＞3种治疗患者的HR为0.48），因此，值得进一步通过临床研究来评估戈沙妥珠单抗一线治疗的疗效。此外，未来如果会有针对中国人群的研究，那么对照组可能也需要调整，因为国内外医生在后线治疗中的选择倾向和用药习惯不太一样。希望戈沙妥珠单抗能够有更多高质量的研究证据，造福更多的乳腺癌患者。