编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）素有“最凶险的乳腺癌”之称，与其他亚型相比，侵袭性更强，复发更早，结局更差。近年来，抗体偶联药物（ADC）在TNBC领域崭露头角，为患者带来了新的治疗希望。2022年ESMO BC大会上报道的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究显示，新型TROP-2 ADC药物Dato-DXd联合抗PD-L1抗体用于晚期TNBC一线治疗可获得高达74%的ORR。《肿瘤瞭望》特邀四川大学华西医院罗婷教授对该研究进行介绍和点评如下。

 

 

背景：晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）患者的治疗选择通常以化疗为主，但生存获益有限，急需改进治疗策略。一线化疗联合免疫检查点抑制剂可改善预后，但仅适用于PD-L1+的a/mTNBC患者。Dato-DXd是一种靶向于TROP-2的抗体偶联药物（ADC），其有效载荷为强效的拓扑异构酶I（TOPO-I）抑制剂。既往研究显示，在经过多重治疗的a/mTNBC患者中，Dato-DXd可带来34%的客观缓解率（ORR），在未经过基于TOPO-I的ADC治疗患者中可带来52%的ORR。BEGONIA（NCT03742102）是一项正在进行的2部分、开放标签研究，旨在评价度伐利尤单抗（durvalumab，一种抗PD-L1抗体，下文简称D）联合其他疗法（包括ADC）用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。

 

方法：纳入患者为适合一线治疗的不可切除a/mTNBC，且无论PD-L1/TROP-2状态如何，既往未经免疫检查点抑制剂或基于TOPO I的ADC治疗（其他入组条件见下图）。该研究的第一部分（Part 1）包括紫杉醇＋度伐利尤单抗（P＋D）、Dato-DXd＋度伐利尤单抗（Dato-DXd＋D）、Capivasertib（AKT抑制剂）＋P＋D、Oleclumab（CD73单抗）＋P＋D、T-DXd＋D等5个队列；主要终点是安全性和耐受性，次要终点是ORR、PFS、DoR和OS。研究的第二部分（Part 2）为Ⅱ期扩展阶段，包括Dato-DXd＋D和T-DXd＋D两个治疗组；主要终点是ORR，次要终点是PFS、DoR、PFS6和OS。该研究的第二部分正在进行中，此处报告该研究第一部分中Dato-DXd＋D队列的初步结果。该队列患者接受Dato-DXd 6 mg/kg+D 1120 mg静脉给药，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此次分析的数据截止日期为2021年11月。

 

 

结果：此次分析的29例患者均来自该研究的第一部分，这些患者接受了Dato-DXd+D治疗（24例正在进行），27例可进行基线后第2次影像学评估。中位（范围）随访时间为3.9（2-6）个月。27例患者中有20例达到PR/CR，其中CR 2例（7%），PR 18例（67%）；确认的ORR为74%（95%CI：54-89；20/27）。未观察到剂量限制性毒性。4例（14%）患者因口腔炎接受1次Dato-DXd剂量降低，4例（14%）发生1次Dato-DXd给药延迟，4例（14%）发生1次度伐利尤单抗给药延迟。没有患者因腹泻调整剂量。

 

 

 

结论：初步分析中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线a/mTNBC显示了良好的缓解率和安全性，不良事件可管控，值得进一步研究（其他入组和转化数据分析正在进行中）。

 

 

随着分子生物学的发展，TNBC不再依赖单一传统化疗手段，靶向及免疫治疗为TNBC治疗打开了新局面。KEYNOTE-355研究显示，在化疗基础上联合帕博利珠单抗一线治疗可使PD-L1阳性（CPS≥10）患者的疾病进展或死亡风险显著降低（9.7 vs 5.6个月，HR 0.66），但在总体人群中并无显著改善。此外，PARP抑制剂在晚期TNBC领域也显示有治疗获益，但TNBC患者中携带gBRCAm的比例较低，例如在OlympiAD研究中，HER2-晚期乳腺癌亚洲患者的gBRCA突变率仅为13.5%（Im S.，et al.Sci Rep 2020）。TNBC的治疗仍存在巨大的未被满足的临床需求。

 

TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在肿瘤细胞增殖、诱导转化以及迁移、侵袭中有重要作用。TROP-2在正常组织中表达极低，而高表达于上皮性恶性肿瘤中，例如乳腺癌的表达率可达78%以上，TNBC甚至高达95%。

 

近年来，TROP-2 ADC药物为晚期TNBC带来新的治疗希望。Dato-DXd是第一三共和阿斯利康合作研发另一款新型ADC药物，采用第一三共DXd ADC技术，通过可裂解的四肽连接子将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接而成。从药物结构来看，Dato-DXd和T-DXd的区别主要在靶点（TROP-2和HER2），而连接子和载荷药物基本相似，二者均可发挥“抗肿瘤旁观者效应”。

 

Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究入组了44例接受过标准治疗后复发/进展的mTNBC（其中68%接受过≥2线治疗）。2021年SABCS大会报道的数据显示，Dato-DXd治疗的ORR为34%，疾病控制率（DCR）为77%；而既往未经过拓扑异构酶-I抑制剂为基础的ADC药物治疗的患者ORR和DCR则分别达到52%和81%。安全性表现良好，其中≥3级TEAEs率为23%（10/44）。

 

 

这项Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究将Dato-DXd联合抗PD-L1抗体用于晚期TNBC一线治疗，初步数据显示ORR达到74%，且安全性良好，没有观察到剂量限制性毒性。

 

上述这些初步研究显示Dato-DXd在晚期TNBC后线乃至一线治疗中的积极抗肿瘤活性和良好的安全性，而且Dato-DXd无需考虑TROP-2状态如何，值得进一步进行扩大样本的随机对照试验。国际多中心的、Ⅲ期TROPION-Breast01研究（NCT05104866）拟在全球招募700名晚期HR+/HER2-患者，其中中国将入组106例患者。该研究旨在评价Dato-DXd相较于医师选择的疗法在2至3线HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效，试验的双重主要终点为BICR评估的PFS和OS；目前该研究已经在国内启动。期待TROPION-Breast01研究，能够为Dato-DXd治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多证据；也同样期待未来Dato-DXd在一线治疗晚期TNBC的III期确证性临床试验启动，惠及更多乳腺癌患者。

 

罗婷

 

医学博士/博士后，副教授，硕士生导师

 

四川大学华西医院肿瘤一科行政副主任

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

 

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家（CBCS-Young）

 

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

 

四川省国际医学交流促进会理事

 

四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委

 

四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委

 

四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委

 

四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！