编者按：当前，在乳腺癌治疗领域，“免化疗”方案的呼声越来越高。MonarcHER研究是第一个去化疗联合靶向治疗方案与化疗联合靶向治疗方案头对头比较，且取得较好PFS结果的研究。本届ESMO大会上，MonarcHER研究OS结果公布，《肿瘤瞭望》特邀李曼教授对其OS结果进行点评，并对三阳性乳腺癌患者的治疗进行展望。

 

MonarcHER研究（NCT02675231）是一项随机、多中心、开放标签的Ⅱ期研究，纳入HR+/HER2+局部晚期不可手术或转移性乳腺癌患者，既往晚期阶段接受过至少二线抗HER2靶向治疗后进展，按照1：1：1随机分组接受治疗。A组：阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群，B组：阿贝西利+曲妥珠单抗，C组：化疗+曲妥珠单抗治疗。主要终点为研究者评估ITT人群PFS，优先比较A组与C组，若结果为阳性，再进一步比较B组和C组，次要终点包括ORR、安全性、OS等。

 

该研究纳入237例患者，于2020年公布中位随访19个月结果，PFS在预先设定双侧alpha值0.2水平上，研究达到主要终点，A组和C组mPFS分别为8.3个月vs 5.7个月（HR 0.67，95%CI：0.45～1.00，P=0.051），B组和C组mPFS无显著差异（5.7个月 vs 5.7个月，HR 0.94，95%CI：0.64～1.38，P=0.77）。MonarcHER研究显示，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群较化疗+曲妥珠单抗显著改善患者PFS。阿贝西利的加入显著提高ORR，A组、B组和C组ORR分别为26% vs 11% vs 11%（P=0.0042）。

 

 

今年ESMO大会新鲜出炉了该研究OS最终分析结果。截止至2022年3月31日，237例患者共发生157例死亡事件，其中A组50例（63%），B组54例（68%），C组53例（67%）。中位随访52.9个月时，A组、B组、C组的中位OS分别为31.1个月 vs 29.2个月 vs 20.7个月（A组 vs C组：HR 0.71，95%CI：0.48～1.05，双侧norminal P=0.086；B组 vs C组：HR 0.84，95%CI：0.57～1.23，双侧norminal P=0.365）。OS采用描述性检验而非正式检验，结果显示，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群较化疗+曲妥珠单抗在数值上显著改善晚期三阳性晚期乳腺癌OS，各个亚组有一致OS获益。

 

 

利用RNA测序分析内在亚型探索性分析显示，可以将患者分为管腔亚型和非管腔亚型，两者PFS（8.6个月 vs 5.4个月【HR 0.54，95%CI：0.38～0.79】）和OS（31.7个月 vs 19.7个月【HR 0.68，95%CI：0.46～1】）结果显示，管腔亚型三阳性患者PFS和OS较非管腔亚型显著延长。阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群联合治疗组3级以上腹泻发生率为9%，3级以上中性粒细胞减少发生率为27%，安全性与既往报告一致。

 

 

 

三阳性乳腺癌约占HER2+乳腺癌的50%，在分子功能、信号通路、临床行为和内在生物学方面与其他分子亚型乳腺癌存在差异，是一种独特分子分型。从信号通路角度看，ER通路与HER2通路存在多个环节crosstalk，其生物学特性既不同于ER+乳腺癌，也不同于HER2+乳腺癌。从内在分子亚型角度看，以luminalA型、luminalB型和HER2-enriched型为主，且三者占比接近。从临床病理特征角度看，具有预后较好、脑转移发生率低、对新辅助治疗敏感性差等特点。

 

传统HER2+晚期乳腺癌治疗以化疗联合抗HER2靶向治疗为主，但是三阳性乳腺癌因HR通路和HER2通路双重阻断对既往传统化疗联合靶向治疗不敏感。多项研究显示，在单靶治疗时代，内分泌联合抗HER2靶向治疗相比单纯内分泌治疗能够显著改善晚期三阳性乳腺癌PFS，但未取得OS改善；在双靶治疗时代，内分泌联合双靶抗HER2治疗较内分泌联合单靶治疗进一步优化晚期三阳性乳腺癌治疗疗效，由此可见，内分泌联合抗HER2靶向治疗已经成为晚期三阳性乳腺癌主要治疗策略。

 

那么，化疗联合抗HER2治疗与内分泌联合抗HER2治疗孰优孰劣？Ⅲ期SYSUCC研究显示，晚期三阳性乳腺癌一线选择内分泌联合抗HER2与化疗联合抗HER2疗效相当。另一项Ⅱ期PERNETTA研究显示，在晚期三阳性乳腺癌一线治疗中，化疗联合双靶序贯内分泌联合双靶维持治疗的模式在PFS上优于内分泌联合双靶治疗，但两组OS相当，且含化疗方案不良事件发生率更高。因此，2022 V4版NCCN指南中，对于局部晚期不可手术或转移性三阳性乳腺癌，推荐化疗联合抗HER2治疗或内分泌联合抗HER2治疗，两种治疗模式均成为晚期三阳性乳腺癌优选策略。

 

内分泌联合抗HER2靶向治疗模式以其“免化疗”的优势成为晚期三阳性乳腺癌治疗新选择，尤其是近年来CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌取得巨大成功，不禁让人们感叹CDK4/6抑制剂+内分泌+抗HER2强强联合方案能否为晚期三阳性乳腺癌治疗“眼前一亮”？小样本研究显示，图卡替尼+哌柏西利+来曲唑用于晚期三阳性乳腺癌安全性可控，在有或无CNS转移患者均观察到初步疗效。此后MonarcHER研究也在这方面进行大胆探索，在既往接受过抗HER2靶向治疗的晚期三阳性乳腺癌，56%患者既往接受3线以上治疗，97%患者接受T-DM1治疗，54%患者接受帕妥珠单抗治疗。研究显示，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群较化疗+曲妥珠单抗组不仅显著延长PFS，更加取得OS显著获益，提示CDK4/6抑制剂的加入对进一步优化晚期三阳性乳腺癌治疗疗效，增强“免化疗”治疗的信心。

 

那么哪些人群能够从CDK4/6抑制剂+抗HER2靶向治疗+内分泌治疗中获益呢？既往对于获益人群的筛选主要依靠内分泌敏感性临床证据，如ER/PR高表达、无病间歇时间长、复发转移部位局限、惰性病程和老年患者等。MonarcHER研究探索性RNA序列分析中，在管腔亚型晚期三阳性乳腺癌患者中看到PFS和OS获益，且预后更佳，提示未来通过内在分子亚型筛选出管腔亚型三阳性乳腺癌，给予内分泌通路强化治疗联合抗HER2免化疗模式未来可期，希望更多生物标志物出现为晚期三阳性乳腺癌个体化治疗提供循证医学证据。

 

 

李曼 教授

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤内科主任

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会理事

 

中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员