鄢谢桥 盛锡楠 北京大学肿瘤医院

 

近年来，免疫联合靶向药物用于晚期肾癌一线治疗的大型临床研究纷纷揭晓，2022年度ASCO-GU关于肾癌领域的重磅研究较少，更多的是既往研究的更新以及早期探索性研究、标记物分析等，改变临床实践的结论较少。

 

 

随着2021年ASCO会议公布了帕博利珠单抗用于中高危肾癌术后辅助免疫治疗的随机对照3期临床研究获得初步成功，高危肾癌的围手术期治疗逐渐成为热点，本次会议除了该项临床研究数据更新以外，还有首项免疫联合靶向药物用于高危肾癌术前新辅助的长期结果的公布。

 

 

本次ASCO-GU年会公布了帕博利珠单抗用于高危肾癌术后辅助免疫治疗的3期随机对照临床研究（Keynote564研究）的30个月随访数据更新，结果显示帕博利珠单抗组和安慰剂组24月DFS率分别为78.3%和67.3%，帕博利珠单抗治疗的DFS获益显著性进一步扩大，24个月的DFS率两组绝对数据差值提高至11%，其中对于中高危、高危以及转移灶术后无瘤的亚组分析均能从免疫辅助治疗中获益，特别是转移灶术后无瘤的亚组。而对于合并肉瘤样分化的人群，24个月的DFS率两组绝对数据差值提高至20%。进一步的安全性随访显示两组治疗相关的3-5级不良反应没有增加，分别是18.9%和1.2%，均未发生治疗导致的死亡。

 

 

虽然这项辅助免疫治疗初步获得成功，但亚组分析仍显示肉瘤样分化、年龄小于65岁、男性、ECOG评分为0分、PD-L1阳性人群、移灶切除术后的人群似乎更能获益，提示进一步人群筛选可能会提高辅助免疫治疗的性价比。一项研究对已经发表的II/III期随机对照研究，评价免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于肾细胞癌辅助治疗价值，关注的结局包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、所有分级或≥3级的治疗相关事件，以及所有引起不良事件。使用Leibovich评分系统（基于风险评分范围为0至≥15）。观察性基线，治疗第5、10、15年，危险分层，使用相对效应估计值近似相应的干预风险（CIR)和基线危险分层。计算CIR和基线风险之间的差异以显示每个基线类别的绝对风险差异。结果显示共纳入7525名患者，以及5项辅助治疗选择。与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗DFS和OS获益（DFS HR 0.74；OS HR 0.51[0.27-0.94]）。与培唑帕尼相比，帕博利珠单抗疗效无显著差异（DFS HR 0.81[0.60-1.09]；OS HR 0.54[0.29-1.01]）。另外患者T和N级别越高，Leibovich危险分层越高，越能从帕博利珠单抗辅助治疗获益。

 

 

免疫联合靶向药物对于晚期肾透明细胞癌患者取得较高的客观缓解率，因此前移至术前开展新辅助治疗也是目前研究的热点，本次ASCO-GU大会报道了第一个靶免联合新辅助治疗的NeoAvAx研究，这是一项Avelumab联合阿昔替尼用于高危非转移性肾透明细胞癌的II期研究，主要入组患者的分期为临床分期为T1b-T2a且G4、T2b-T3a且G3-4、T3b-T4任意分级以及任意T合并淋巴结转移，术前12周接受阿昔替尼联合Avelumab治疗，研究的主要重点是超过25%的客观有效率，次要终点是DFS，OS和安全性，探索性终点为生物标志物分析。

 

 

结果显示研究入组40例患者，T3-4占90%，N1占42.5%，G1-2占67.5%，结果显示，30%的患者获得了客观缓解，原发灶降期率为20%。中位随访23.5月，32%的患者出现复发，中位复发时间8月（2-23月），获得客观缓解的病人仅2人复发。中位DFS和OS未达到。没有出现治疗相关手术延迟和原发灶进展。20例患者接受开放式手术，20例患者机器人辅助手术，中度粘连9例，严重结缔组织生成10例，术后30天Clavien-Dindo并发症分级1-2，3和4级分别为20%，10%和2.5%，术中出现肠损伤1例，脾切除1例。术后标本显示PD-L1表达和CD8+细胞上调。获得PR者与未获得PR者治疗前标本较免疫标志物没有明显的差异。在复发的患者标本中，治疗后总的CD8+，上皮内和基质CD8+，上皮内CD8+CD39+以及CD8+GZMB+密度更低，同时可以观察到肿瘤内部免疫特征的异质性。

 

 

另外一项会议摘要报道了卡博替尼新辅助治疗透明细胞癌的II期临床研究，研究入组≥T3Nx或N+的患者，接受卡博替尼60mg qd治疗12周，主要终点是12周客观缓解率，次要终点是DFS、OS和安全性。研究入组17人（T3 15人，T4 2人），16人接受了手术，1人拒绝手术。结果显示所有患者均出现肿瘤缩小，共有5人获得PR（31.2%），11人获得SD，没有患者病情进展。肾脏病灶中位缩小比例数值为24%(6-45%)。1例患者由不可切转化为可切除，2例患者由根治性肾切除术转化为肾部分切除术。不良反应方面，没有4-5级的卡博替尼或手术相关不良反应。研究认为，卡博替尼新辅助治疗安全有效，值得关注的是卡博替尼联合免疫治疗的新辅助治疗是否能进一步提高疗效。

 

 

近年来免疫联合靶向治疗开展了六项随机对照临床研究确立了免疫联合治疗用于晚期肾癌一线治疗地位，未来研究的重点更多侧重于免疫联合治疗失败后的二线治疗，更多期望的是出现新的靶向药物或免疫治疗药物，本次会议也有一些零散的早期报道。

 

 

对于获批晚期肾癌免疫治疗适应症的纳武利尤单抗，以及作为免疫联合最多的靶向药物阿昔替尼，尚未见这两个药物联合给药的数据，本次大会报道了阿昔替尼联合纳武单抗一线治疗晚期肾透明细胞癌的I/II期研究数据。研究入组44例患者，IMDC低中高危分别占40.9%，52.3%和6.8%，中位随访11.5月，疾病控制率为97.6%，客观有效率为59.5%(CR 2.4%)，中位PFS为16.4月，12月OS率为86.7%，中位OS未达到。3级及以上不良反应发生率为70.7%，14%的患者因为不良反应停药。该研究显示，阿昔替尼联合纳武单抗显示出与其他以批准免疫联合方案相似的安全性和有效性。阿昔替尼一如既往的显示出与其他抗PD-1药物联合的安全性。

 

 

本次会议公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌CLEAR研究的东亚人群数据分析，虽然东亚亚组由来自日本和韩国的患者组成，但对于国人开展相应的治疗具有很大的参考价值。研究随机化的1609例患者中，联合治疗组75例患者来自东亚，舒尼替尼组65例。其特征与CLEAR试验总体患者人群的基线特征基本一致。结果显示在东亚患者亚组中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的ORR为65.3%，优于单药治疗组的49.2%(OR 2.14，95%CI，1.07-4.28)。此外，缓解持续时间也更长，分别为20.3个月与12.9个月。与全球人群相似，与舒尼替尼单药治疗相比，联合治疗组的无进展生存期(PFS)更长，中位时间分别为22.1个月和11.1个月，治疗的风险比(HR)与全球人群相当，均为0.38(95%CI，13.8-NE)，总生存期(OS)比较也有类似的结果，东亚患者亚组中的HR为0.71(95%CI，0.30-1.71)，全球人群中的HR为0.66。安全性方面，东亚患者无论是联合治疗，还是对照组，治疗相关的不良反应发生率（66.7%vs 57.8%）都要高于全球人群数据(28.7%vs 37.4%)，这也导致东亚人群药物减量的比例要高于全球人群。各个不良事件中，联合治疗组中发生任何级别蛋白尿的患者比例(56%)高于全球人群(29.5%)，而舒尼替尼组中发生中性粒细胞减少的东亚患者比例为26.6%，而全球人群中仅为11.8%，这与我们中心既往分析的东亚人群靶向药物不良反应具有种族差异是一致。

 

 

Nemvaleukin alfa(Nemvaleukin，ALKS 4230)是白细胞介素-2免疫治疗剂，可以选择性结合中等亲和力的IL-2受体，优先激活和扩展抗肿瘤的CD8+T和NK细胞，而对Tregs的影响较小。ARTISTRY-1研究是一项将ALKS4230单药或联合帕博利珠单抗用于晚期实体瘤的I/II级临床研究，本次会议报道了ARTISTRY-1研究肾癌队列的初步结果。研究入组了既往未接受或接受过PD-1/L1单抗治疗的晚期肾细胞癌患者，第一周期Nemvaleukin 6?g/kg IV qd 5d/14d，其后每3周一个周期。接受治疗后≥2周期后评效为进展，或≥4周期后SD者可以进入C部分，接受Nemvaleukin联合帕博利珠单抗治疗。

 

研究共入组27例患者接受Nemvaleukin单药治疗（B部分），4/21例（1确认，1未确认，2待确认)获得PR，11例获得SD，4例患者治疗大于1年。Part B中PD的10例患者进入C部分，可评价的8例患者中获得1例PR，治疗时间超过1年，其余5例为SD。最常见的不良反应有发热(59.3%)、寒战(55.6%)、恶心(29.6%)和贫血(29.6%)。≥3级不良反应有粒细胞减少（18.5%）、贫血、转氨酶升高、血压升高和胆红素升高（均为7.4%）。1例患者因支气管痉挛停止治疗的，无治疗相关AEs导致的死亡。

 

 

 

Nemvaleukin单药治疗及与帕博利珠单抗联合治疗的耐受性良好，在免疫治疗失败的患者中具有一定的治疗效果。类似的PIVOT-02研究中一线BEMPEG+NIVO治疗aRCC，ORR达到45%，III期研究PIVOT-09(BEMPEG+NIVO对比TKI)正在进行中。目前国内开展的研究有SHR1916，已爬坡到24ug/kg，下一步是联合免疫治疗即将开展。

 

 

VHL失活可能导致DNA损伤应答通路受损和复制应激增加，从而增加ccRCC基因组的不稳定性。其他如FH和SDH缺失型RCC，均表现出通过瘤代谢物积累而损伤DNA修复的特点。PARP抑制剂(PARPi)在临床前模型中已被提出可能增强免疫检查点抑制剂(ICB)治疗的疗效。NCT04068831研究包含两个队列：1)VHL突变RCC;2)FH、SDH-RCC、肾髓质癌，旨在评估PARPi+PD-L1抑制剂的疗效和安全性。一项研究报道了队列1的治疗结果。研究入组既往IO和TKI治疗失败但治疗线数≤3的患者，接受他拉唑帕尼1mg/d+阿维鲁单抗800mg iv/14d治疗，主要终点：ORR，次要终点：PFS、安全性和耐受性。研究共入组10例患者，中位既往治疗线数为2，DDR特异性基因胚系/体细胞突变率为30%，ORR为0%，DCR为60%，中位PFS为3.6月(95%CI:1.4-4.9)。

 

本研究是PARPi联合ICB治疗accRCC的首个临床研究，在VHL缺陷的TKI/ICB耐药RCC队列中，ORR未达到研究预先定义的阈值，故不支持在该人群中继续探索该方案，需要在其他生物标志物筛选的RCC人群中评估这种治疗方案，目前队列2正在继续进行中。

 

 

近些年，针对晚期非透明细胞癌（nccRCC）的研究越来越多，但由于类型众多，许多研究更多以回顾性分析为主，但这些研究对我们临床诊疗工作仍然有许多价值。

 

 

本次会议一项摘要报道了美国、法国和比利时11个中心29名tRCC患者接受免疫联合治疗的数据。其中TFE3肾癌22人，TFEB肾癌7人，最常见的转移部位为肺(76%)、肝(52%)、腹膜后淋巴结(48%)和骨(38%)。IMDC低中高危分别为31%、45%和24%。分别有17(59%)人、7人(24%)和5人(17%)接受一线、二线和≥3线治疗。11人接受免疫联合抗血管靶向治疗，18人接受抗PD1(L1)+抗CTLA-4双免疫治疗，中位随访12.9月，总体的中位PFS和中位OS分别为3.2月和13.5月。亚组分析显示两组患者的ORR分别为36%和5.5%，免疫联合抗血管靶向组的PFS时间为5.4月，双免疫组中位PFS为2.8月。该研究初步提示双免疫治疗似乎不如免疫联合靶向治疗更为有效。这在我们中心本次报告的晚期XP11.2异位性肾癌中接受免疫联合靶向治疗数据一致，共纳入45例，其中2人一线接受IOVE方案治疗，均获得PR，DOR分别超过16.6月和25.6月，目前正在继续接受治疗中。12人接受后线免疫联合靶向方案治疗（二线、三线及四线分别6人，2人和4人），3人获得PR（25%），其余9人获得SD，DCR为100%，相对于VEGF抑制剂和mTOR抑制剂获得了更长中位PFS(8.5 vs 7.2 vs 2.0月)和中位OS(11.2 vs 12.2 vs 8.4月)。

 

本次ASCO-GU报道的2个队列均显示免疫联合靶向方案显示出更高的ORR和更长的生存获益，结果与Bakouny教授等2022年在Cell Reports上报道的IMmotion151研究及IMDC、Harvard数据库tRCC亚组免疫治疗疗效也是一致的。该研究认为，尽管tRCC肿瘤突变负荷更低，但融合突变产生的新抗原也可以募集大量的CD8+PD1+TIM3–LAG3–T细胞（非耗竭T细胞亚群，免疫治疗有效的标志物），从而对免疫治疗产生良好的应答。但另一方面，tRCC和ccRCC的耗竭性T细胞亚群有较大的差异，前者主要为CD8+PD1+TIM3–LAG3+T细胞，后者主要为CD8+PD1+TIM3+LAG3–T细胞，这可能为tRCC更加精准的免疫治疗提供参考信息。

 

 

我们中心在本次ASCO-GU会议上报告了58例集合管癌患者的临床特征，这是目前最大宗晚期集合管癌的病例队列，其中男性占60%，22%的患者超过65岁。39.7%的患者初诊即为IV期。在无远处转移的35例患者中，淋巴结阳性者为51%，T3-4者占63%，G3/4占51%。DFS为6.3月(95%CI:0.2-12.4)，中位OS为22.5月(95%CI:16.6-28.4)。在最终出现转移的56例患者中，常见的转移部位包括：淋巴结(55%)，肺(46%)，骨(36%)，肝(16%)，肾上腺(7%)，和局部复发(20%)。转移后中位OS为11.3月(95%CI:9.5-13.0)，其中33人接受一线吉西他滨/顺铂/索拉菲尼治疗，ORR为24.2%，DCR为75.8%，中位PFS为6.1月(95%CI:4.7-7.5)，中位OS为12.1月(95%CI:8.6-15.5)。2例患者接受阿昔替尼+抗PD-1单抗治疗，1例获得PR，另一例为缩小的SD，目前仍在接受治疗中。

 

 

CheckMate214研究在本次会议公布了合并肉瘤样分化患者5年随访结果。试验中合并肉瘤样分化者共139例(N+I，n=74;S，n=65)。N+I组中仍有9例患者在继续接受治疗，S组为0人。N+I组有更高的ORR(61%vs 23%;P<0.0001)和生存获益（OS：49 vs 14月，P=0.0004；PFS：26 vs 5月，P=0.0036。PD-L1≥1%者获益更明显。

 

 

 

而会议摘要332和摘要333分别报道了加拿大玛格丽特肿瘤中心治疗伴肉瘤分化及伴横纹肌分化RCC的经验，同样提示对于联合免疫治疗对这部分患者可能疗效更好。伴肉瘤分化RCC患者共44例，其中34.1%合并横纹肌分化。IMDC低中高危分别占6.8%，47.7%和45.5%。一线治疗中8例患者接受免疫治疗，36例接受非免疫治疗，2组的中位OS分别为未达到和10.3月(HR 0.1，95%CI:0.01-0.78;P=0.023)。中位PFS分别为24月和5.4月(HR 0.3，95%CI:0.11-0.89;P=0.03)。伴横纹肌分化RCC患者共57例，其中26.3%合并肉瘤样分化。IMDC低中高危分别占8.8%，47.4%和43.8%。一线治疗中23例患者接受免疫治疗，34例接受非免疫治疗，2组的中位OS分别为未达到和13.1月(HR 0.44，95%CI:0.22-0.93;P=0.03)。

 

 

免疫联合治疗在晚期肾癌一线治疗奠定了新的格局，未来几年的研究热点更多集中于围手术期以及后线治疗以及非透明细胞癌的治疗，某种角度来说今年可能是肾癌治疗进展的“小年”，也许一段时间后，或许会迎来肾癌治疗进展的“大年”。

 

专家简介

 

盛锡楠

 

主任医师，博士生导师

 

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

 

2021年度中国泌尿肿瘤杰出青年

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

CSCO肾癌专家委员会秘书长 

 

CSCO尿路上皮癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员

 

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组副组长

 

北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员   

 

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

 

北京医学会肿瘤分会常委

 

长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过100分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。

 

鄢谢桥 教授

 

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任医师，北京大学医学博士

 

专业为泌尿生殖系统肿瘤的化疗、靶向及免疫治疗等综合治疗

 

作为sub-investigator承担了多项泌尿系统肿瘤I-III期临床研究

 

以第一作者身份于《Journal of Clinical Oncology》、《EBioMedicine》、《Journal of Hematology & Oncology》、《International Journal of Surgery Oncology》等期刊发表SCI论文数篇。