编者按：2022年ASCO-GU大会于2月17~19日在旧金山以线上、线下相结合的方式举行。本次大会的前列腺癌口头报告专场中，报告了PROpel、MAGNITUDE、ARASENS、PRESIDE等几项III期研究结果表明，新型内分泌治疗（NHT）联合PARP抑制剂（PARPi），以及联合化疗正成为前列腺癌的新治疗模式，将进一步影响未来的治疗格局。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院戴波教授介绍和点评如下。

 

 

临床前研究显示，雄激素剥夺治疗（ADT）后，PARP调控的修复通路在前列腺癌中表达上调。因此，通过PARP抑制剂（PARPi）和AR信号通路抑制可能产生联合抗肿瘤作用。本次ASCO-GU大会报道了多项PARPi联合新型内分泌治疗（NHT）的研究。

 

III期PROpel研究纳入796例mCPRC患者，入组时无需考虑HRR状态。患者按照1:1比例随机分配至奥拉帕利＋阿比特龙组（n=399）或安慰剂＋阿比特龙组（n=397），主要终点是研究者评估的rPFS，次要终点包括OS等。此次中期分析显示达到了主要终点，奥拉帕利组患者rPFS相较于安慰剂组有显著延长（16.6 vs 4.8个月；HR 0.66，95%CI：0.54~0.81；P<0.0001），亚组分析显示循环肿瘤DNA检测HRR突变阳性（HR 0.54，95%CI：0.36~0.79）或阴性（HR 0.76，95%CI：0.59~0.97）患者均有获益。OS结果尚未成熟，但奥拉帕利组有获益趋势（HR 0.86，95%CI：0.66~1.12）。安全性方面，两组患者的常见≥3级AE为贫血（15.1% vs 3.3%），停药率分别为13.8%和7.8%。

 

 

MAGNITUDE研究则是评价尼拉帕利或安慰剂联合阿比特龙用于mCRPC一线治疗的III期临床试验，共入组423例患者（其中尼拉帕利212例），但该研究在入组时根据HRR状态分为HRR突变阳性和HRR突变阴性两个队列。主要终点是BRCA1/2突变以及所有HRR突变患者由BICR评估的rPFS。此次中期分析显示达到主要终点，相较于安慰剂＋阿比特龙，尼拉帕利＋阿比特龙可显著改善BRCA1/2突变（16.6 vs 10.9个月；HR 0.53，95%CI：0.36~0.79，P=0.0006）和所有HRR突变（16.5 vs 13.7个月；HR 0.73，95%CI：0.56~0.96，P=0.0217）患者的rPFS。研究者评估的rPFS和BICR一致。此外，HRR突变患者接受尼拉帕利治疗的TTCC、TTSP、TTPP、ORR均有改善，OS尚未成熟。未观察到新的安全性信号。在HRR突变患者中，尼拉帕利组和安慰剂组的3/4级AE率分别为67%和46.4%，停药率分别为9%和3.8%。

 

 

 

PROpel、MAGNITUDE研究均证明PARPi＋NHT用于mCRPC一线治疗可以改善患者rPFS，但两项研究设计有所不同，前者无需考虑HRR。本次ASCO-GU大会还报告了另一项正在进行的III期Alliance A031902研究，该研究评价的是他拉唑帕尼＋恩扎卢胺一线治疗mCRPC，同样无需考虑HRR状态，但该研究采用的是PFS和OS双终点。此外，III期Talapro-3研究则将评估他拉唑帕尼＋恩扎卢胺用于mHSPC治疗的疗效和安全性。期待这些研究结果的进一步报道。

 

 

目前，NHT已经贯穿mHPSC和mCRPC的全程管理，但仍有一些争议问题，比如mHPSC尚无标准方案，化疗、NHT均可选择；mCRPC一线治疗中缺乏不同NHT的直接对比，尚不能确定最佳治疗顺序。本次ASCO-GU大会口头报告的两项研究提供了新的视野。

 

NHT在mHPSC领域的多数研究是以ADT或第一代ARi作为对照，今年ASCO-GU大会报道的III期ARASENS研究评价了达罗他胺＋ADT＋多西他赛的三联方案对比ADT＋多西他赛的疗效和安全性。此次分析显示达到主要终点，达罗他胺组相较于安慰剂组的死亡风险显著降低32.5%（HR 0.675，95%CI：0.568~0.801；P<0.0001）。次要终点方面，达罗他胺组的至CRPC时间（HR 0.357，95%CI：0.302~0.421；P<0.0001）、至疼痛进展时间（HR 0.792，95%CI：0.660~0.950；P=0.0058）至首次症状性骨骼事件时间、至开始后续治疗时间均有改善；联合治疗并未增加毒性反应，两组患者的3/4级TEAE率分别为66.1%和63.5%，主要为中性粒细胞减少症（33.7% vs 34.2%）；停药率分别为13.5%和10.6%。

 

 

在mCRPC领域，III期PRESIDE研究则提供了一种新的治疗模式：在恩扎卢胺一线失败后，二线治疗继续保留恩扎卢胺，给予恩扎卢胺＋化疗。该研究将271例恩扎卢胺一线进展的患者随机分配至恩扎卢胺＋化疗组或安慰剂＋化疗组。结果显示，恩扎卢胺组的中位PFS（9.53 vs 8.28个月）、TTPP（8.44 vs. 6.24个月，HR 0.58；95%CI：0.41~0.82；P=0.002）、PSA缓解率（55.9% vs 37.0%）均有不同程度的改善。在安全性方面，联合治疗同样没有增加毒副作用，恩扎卢胺组和安慰剂组的3/4级TEAE分别为61.8% 和62.2%，停药率分别为8.8%和 6.7%。

 

 

综上所述，联合治疗将成为转移性前列腺癌治疗研究的重要方向。不同PARP抑制剂联合不同新型内分泌治疗的组合方案，已经布局在mCRPC和mHSPC的全程管理中。从当前PROpel、MAGNITUDE研究结果来看，PARPi＋NHT表现良好的疗效和安全性，或将进一步改变mCRPC一线治疗格局。除了PARPi＋NHT以外，NHT＋化疗也同样表现巨大潜力，ARASENS研究证实对于mHPSC患者NHT＋化疗的效果优于单独化疗，而PRESIDE研究则表明NHT＋化疗在二线治疗中的良好疗效和安全性。

 

参考文献：

 

[1]PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).ASCO-GU2022，Abstract #11

 

[2]Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations.ASCO-GU2022，Abstract #12

 

[3]Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with androgen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone-sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial.ASCO-GU2022，Abstract #13

 

[4]A randomized， double-blind， placebo (PBO)-controlled， phase 3b study of the efficacy and safety of continuing enzalutamide (ENZA) in chemotherapy-na?ve， metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with docetaxel (DOC) plus prednisolone (PDN) who have progressed on ENZA: PRESIDE.ASCO-GU2022，Abstract #15

 

专家简介

 

戴波教授

 

医学博士、主任医师、博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会秘书长

 

中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员

 

上海市泌尿外科学会委员

 

担任以下学术期刊编委：《中华泌尿外科杂志》、《中国癌症杂志》、《南方医科大学学报》、《中国癌症防治杂志》

 

两届中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“首席微创外科主刀医生”

 

两届中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“MDT卓越医师”

 

中国泌尿肿瘤杰出青年奖

 

人民好医生(金山茶花—杰出贡献奖，泌尿肿瘤领域)

 

两届好大夫在线“年度好大夫”

 

上海市泌尿外科学会年度风云人物、仁心医者（上海市杰出专科医师奖提名奖）

 

上海市卫生系统优秀青年人才、复旦大学十大医务青年