CSCO 2022丨罗婷教授:ADC类药物——重塑乳腺癌治疗格局

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/11/14 13:59:45  浏览量:7126

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第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5~12日以线下(北京、济南和哈尔滨)、线上相结合的形式举行。

编者按:第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5~12日以线下(北京、济南和哈尔滨)、线上相结合的形式举行。会上,四川大学华西医院罗婷教授带来了《重塑乳腺癌治疗格局:ADC类药物》的讲课,本文特将讲课内容整理如下,以飨读者。
 
作为一种结合传统化疗和单克隆抗体优势的药物,抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)自问世以来就给乳腺癌患者带来了显著的生存获益,也改写了乳腺癌患者的治疗格局。而随着对ADC的进一步开发和验证,治疗获益人群将进一步的扩大[1,2]
 
ADC能够取得较大的治疗获益与其药物结构和独特的作用机制息息相关。ADC一般由单克隆抗体、连接子和载荷三个部分构建而成。单克隆抗体起到靶向肿瘤细胞的作用,连接子作为桥梁连接着抗体和载荷,载荷(多为小分子细胞毒性药物)则是杀伤肿瘤细胞的关键部件。ADC药物作用机制如下:ADC进入血液后,其单克隆抗体部分可识别并结合到肿瘤细胞膜上特异性高表达的抗原,随后肿瘤细胞通过内吞作用将ADC摄入胞内并被溶酶体捕获,在富含各种蛋白酶的溶酶体中,ADC被降解并将细胞毒药物以游离或复合物的形式释放出来,依据作用机制的不同,被释放出来的细胞毒药物通过抑制微管蛋白或破坏DNA达到杀伤肿瘤细胞的目的[3]
 
图1.不同ADC特点及作用机制
 
ADC搅动风云
建立HER2+晚期乳腺癌治疗新标准
 
恩美曲妥珠单抗(T-DM1)是首个获批用于HER2阳性转移性乳腺癌女性患者的ADC(2013年获得FDA批准)。该批准是基于一项Ⅲ期临床研究(EMILIA)的数据结果。研究结果显示,对于曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败的HER2阳性且不可切除、局部晚期或已发生转移的乳腺癌成年患者,T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗可显著改善PFS(9.6 vs 6.4个月;HR 0.65,P<0.0001)。同时,OS也得到了显著延长(29.9 vs 25.9个月;HR 0.75,P<0.0001)[4,5]
 
图2.A:独立评审委员会评估的PFS[4];B:意向治疗(ITT)人群最终总体生存分析[5]
 
2021 ESMO会议公布的亚组分析数据显示亚洲人群中,T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗同样具有更优的PFS(9.3 vs 6.9个月;HR=0.717,P=0.0079)和OS(34.3 vs 22.7个月;HR=0.428,P=0.0034)获益[6]。基于EMILIA的研究结果,NCCN指南及CSCO指南均推荐T-DM1作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案[7,8]。T-DM1也是目前为止唯一在中国获批治疗乳腺癌的ADC。
 
图3.EMILIA亚洲人群数据.A:总人群PFS分析;B:总人群OS分析
 
德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan,DS-8201/T-DXd,Enhertu)是继T-DM1之后新一代ADC,虽然均采用了曲妥珠单抗作为其抗体部分,但在结构上与T-DM1有着显著的不同。首先,载药部分T-DXd选取了一种新型的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(DXd)。DXd由喜树碱衍生而来,抗肿瘤活性是传统化疗药物的~1000倍。T-DM1则采用了传统的微管抑制剂(DM1);其次,连接子方面T-DXd设计了一种亲水性较好且可被肿瘤细胞中高表达的组织蛋白酶特异性裂解的GGFG四肽连接子,这一设计使得T-DXd具有更高的药物抗体比(DAR,8:1)、能够释放完整游离的DXd、以及充分地发挥旁观者效应。
 
T-DM1采用不可裂解的硫醚键偶联,DAR约为3.5。且抗体在溶酶体内被完全降解后,以极性复合物的形式(非完整游离的药物分子)被释放,由于极性复合物不具备膜通透性,使得T-DM1不具有旁观者效应[9,10]。T-DXd这种结构上的优化究竟能够带来怎样的获益呢?
 
图4.T-DXd和T-DM1的结构特点对比。
 
在Ⅱ期DESTINY-Breast01研究中,纳入了中位治疗线数6线且T-DM1经治的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者,结果显示T-DXd治疗后ORR达60.9%,DCR高达97.3%;中位PFS和OS分别为19.4个月和29.1个月[11]
 
图5.DESTINY-Breast01研究:ORR、PFS及OS分析。
 
基于该研究结果,在随后的Ⅲ期临床研究(DESTINY-Breast03)中,头对头对比了T-DXd和T-DM1的在既往接受过曲妥珠单抗或者紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性[12]。结果显示,T-DXd组获得迄今为止乳腺癌二线治疗最长的PFS 25.1个月(研究者评估),显著优于T-DM1组的7.2个月,HR 0.26,P=6.5×10-24。各亚组中,无论激素受体状态和内脏转移疾病与否,均可见T-DXd的一致获益。且T-DXd较T-DM1可带来更高的CR率(16.1%vs 8.7%)和ORR率(79.7%vs 34.3%),P<0.0001。基于该研究结果,新版NCCN指南已将T-DXd作为优选方案用于曲妥珠单抗治疗失败后的患者[13]。2022 CSCO指南也将T-DXd作为IA类证据Ⅱ级推荐用于曲妥珠单抗治疗失败之后的二线治疗[14]
 
图6.DESTINY-Breast03研究结果.A:独立评审委员会评估的PFS;B:研究者评估的PFS;C:1年OS率;D:客观缓解率
 
纵观当前HER2+晚期乳腺癌患者的治疗格局。一线曲帕双靶联合化疗进展后,二线治疗中,无论是其他单克隆抗体、TKI还是T-DM1,均只有6~12个月的PFS,而在更后线治疗中,这一获益则进一步减弱。T-DXd二线及后线治疗数据的公布,无疑给当前治疗格局带来了重大的影响,二线治疗中位25.1个月的PFS,中位6线治疗也可达到19.4个月PFS,均是目前最长的PFS获益,给患者带来了更优的治疗选择。
 
ADC出类拔萃
改变HR±/HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局
 
依据《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》,通过IHC与ISH相结合来检测HER2状态,结果IHC 3+的判断为HER2阳性,为IHC 0和1+的则判断为HER2阴性。如果为IHC 2+,则需进一步应用ISH进行HER2基因扩增状态检测,ISH阳性则为HER2阳性,否则为HER2阴性[15]。然而,随着新型抗HER2治疗药物的问世,相关研究结果显示,既往HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH检测阴性的人群也能够从新型ADC治疗中获益,提示需要对这部分人群予以重视,并以新的命名方式“HER2低表达”与HER2阳性和HER2阴性的判读结果加以区隔。
 
图7.HER2免疫组织化学检测判读标准
 
在DESTINY-Breast04Ⅲ期临床研究中,对比了T-DXd和医生选择的化疗(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)治疗HR阳性或HR阴性且HER2低表达晚期患者(既往接受过一种或两种化疗方案)的疗效和安全性[16]。结果显示,T-DXd较TPC在HER2低表达的激素受体阳性亚组中mPFS为10.1个月vs.5.4个月(HR 0.51,P<0.001),mOS为23.9个月vs.17.5个月(HR 0.64,P=0.003);在HER2低表达的激素受体阴性亚组(传统三阴性乳腺癌)中,mPFS为8.5个月vs 2.9个月(HR 0.46),mOS 18.2个月vs 8.3个月(HR 0.48);至于ORR,无论是HR+(52.6%vs.16.3%)还是HR-(50.0%vs.16.7%)人群中,均见T-DXd更优的缓解率。提示T-DXd对HER2低表达乳腺癌的良好疗效,且无论HR阳性与否。
 
基于该研究结果,2022版NCCN及ASCO指南进行了快速地更新,定义了HER2低表达乳腺癌新人群及T-DXd的治疗推荐[13,17]。此外,T-DXd也已被美国FDA批准用于先前接受过化疗的转移性或复发性HER2低表达乳腺癌治疗。
 
图8.DESTINY-Breast04研究结果.A:HR+/HER2 low人群中的PFS分析;B:总人群中的mPFS分析;C:HR-/HER2 low(TNBC)人群中的PFS分析;D:HR+/HER2 low人群中的OS分析;E:总人群中的OS分析;F:HR-/HER2 low(TNBC)人群中的OS分析
 
T-DXd是首个被证明为有效治疗HER2低表达乳腺癌的HER2靶向药物。HR+和所有患者的PFS和OS均获得显著延长。对于HR-乳腺癌患者,T-DXd同样也展现了获益优势。DESTINY-Breast04研究结果也确立了T-DXd作为HER2低表达转移性乳腺癌新的治疗新标准。为何T-DXd能够在HER2低表达人群中获得如此优异的结果?从机制上来看,这与T-DXd优异的旁观者效应息息相关。与HER2受体形成复合物进入肿瘤细胞内,在溶酶体酶的作用下被裂解并释放出DXd。DXd独特的化学性质,使其具有良好的细胞膜渗透性,能渗透并杀伤旁邻肿瘤细胞,即产生旁观者效应。并且,T-DXd的DAR值高达8,即一个曲妥珠单抗分子可以同时偶联8个DXd,这些特性有助于T-DXd针对HER2低表达患者也能发挥强效的抗肿瘤作用[7]
 
图9.T-DXd的旁观者效应机制图解及体外细胞和动物模型验证
 
戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan,SG)是一种靶向TROP-2的ADC,目前国内已获批用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少一种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。其获批主要是基于ASCENTⅢ期临床实验[18]。在该研究中,对比了SG和医生选择的化疗方案(卡培他滨,艾立布林,长春瑞滨或吉西他滨)治疗既往经治转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者。结果果显示,戈沙妥珠单抗较化疗显著延长了mPFS(4.8 vs.1.7个月;HR 0.41,P<0.0001)和mOS(11.8 vs.6.9个月;HR 0.51,P<0.0001),同时提高了ORR(35%vs.5%,P<0.0001)。对于不伴脑转移的人群,戈沙妥珠单抗较化疗改善mPFS(5.6 vs.1.7个月;HR 0.39,P<0.0001)和mOS(12.1 vs.6.7个月;HR 0.48,P<0.0001)趋势与总体人群一致。此外,研究中对HR-/HER2低表达人群也进行了探索,结果表明,SG较化疗方案显著提高了PFS(6.2个月vs.2.9个月,HR 0.44 P=0.002)和OS(14.0个月vs 8.7个月,HR 0.43,P<0.001)。
 
图10.ASCENT研究中不伴脑转移人群的PFS及OS分析
 
在TROPiCS-02研究中,对于HR+/HER2-人群,戈沙妥珠单抗也进行了相应的论证[19,20]。结果显示,相比医生选择的化疗方案(卡培他滨,艾立布林,长春瑞滨或吉西他滨),SG显著改善了mPFS(5.5 vs.4.0个月;HR 0.66,P=0.0003)和mOS(14.4 vs.11.2个月;HR 0.79,P=0.020)。此外,SG组也显著提高了ORR(21%vs.14%;OR 1.63,P=0.035)。TROPiCS-02研究中对低表达人群也进行了分析,结果显示,SG在HER2低表达人群中展现出与总人群一致的获益趋势(6.4 vs.4.2个月;HR 0.58,P<0.001)。
 
图11.TROPiCS-02研究结果.A:ITT人群的PFS分析;B:ITT人群的OS分析;C:HER2低表达人群的PFS分析;D:HER2 0表达人群的PFS分析
 
对于HR±/HER2低表达晚期患者,T-DXd与SG哪个ADC更胜一筹呢?虽然从数据上来看,T-DXd在HR-/HER2低表达人群(TNBC)中取得的PFS、OS以及ORR获益在数值上均要略优,而在HR+/HER2低表达人群中,T-DXd数值上的优势更为明显,但毕竟不是头对头对比的数据结果,且患者特征并不完全一致,因此需要谨慎对待。
 
从安全性角度来看,总体上两者基本相当,特殊不良反应方面,T-DXd相对具有更高的ILD(主要为1~2级)和心脏毒副作用。但在常规不良反应方面,SG的血液毒性和胃肠道毒性要更强,如中性粒细胞减少、腹泻等,SG具有较高的总体和≥3级事件发生率。此外SG发热性中性粒细胞减少也更高,提示临床上应当予以重视。
 
表1.T-DXd及SG在HER2低表达人群中的主要研究数据汇总(非头对头比较).*DESTUNY-Breast-04研究中医师选择的化疗方案为卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇;#ASCENT及TROPiCS-02研究中医师选择的化疗方案为卡培他滨,艾立布林,长春瑞滨或吉西他滨;AE数据均为各研究中ITT人群的统计结果。
 
ADC风起云涌
续写乳腺癌领域新篇章
 
从EMILIA研究首次论证ADC临床获益,到DESTINY-Breast 03研究建立二线治疗新标准以及DESTINY-Breast 04研究改写HER2低表达治疗格局,再到ASCENT/TROPiCS-02研究在TNBC人群的中的突破,ADC不断重塑乳腺癌患者的治疗格局,也让乳腺癌患者有更多和更好的获益。除晚期患者外,ADC也开始布局早期患者的(新)辅助治疗,如KATERINE研究已经证实T-DM1辅助强化治疗后的获益,T-DXd的新辅(DESTINY-Breast 11)和辅助(DESTINY-Breast 05)治疗相关研究目前也正在开展当中。
 
同时,我们也看到国内外有诸多ADC正在被开发或已进入临床论证阶段。有以T-DM1对标的BAT8001、TAA013、GQ1001、SHR-A1201等。也有以T-DM1为基础,对抗体分子、连接子或细胞毒性药物进行优化的SYD985、RC48、A166、MRG002以及改良偶联技术的ARX788等。
 
表2.靶向HER2的ADC汇总
 
SYD985由曲妥珠单抗与duocarmycin(DNA烷化剂)结合而成,DAR为2.4~2.8。在TULIPⅢ期研究中评估了SYD985治疗晚期HER2阳性乳腺癌的疗效,结果显示,SYD985较对照组显著提高mPFS(7.0 vs.4.9个月;HR 0.64,P=0.002),且OS有改善趋势。基于该研究结果,FDA接受了SYD985的生物制剂许可申请(BLA),用于治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)[21]
 
RC48是国内第一个进入临床研究的ADC,与其他多数ADC不同,其采用全新的人源化单抗,从体外验证数据来看,较曲妥珠单抗与HER2靶点的亲和力更强。RC48采用可裂解的二肽连接子与MMAE进行偶联,DAR约为4。RC48目前已获批用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。针对HER2阳性和低表达乳腺的相关临床研究目前正在开展当中。从初步数据来看,三线及后线治疗的HER2阳性患者,RC48可获得ORR为32.9%,mPFS 5.5个月。对于低表达人群,在2.0mg/kg的标准剂量下也可获得的ORR为39.6%和5.7个月的mPFS[22]
 
ARX788同样采用了曲妥珠单抗,载荷为细胞毒素(AS269)。与大多数ADC偶联方式不同,ARX788通过定点偶联的方式将载荷与单克隆抗体进行桥接,虽然DAR只有1.9,但具有更好的均质性。Ⅰ期研究数据表明,在1.5mg/kg q3w的标准剂量下(N=29),可获得ORR为65.5%和中位17.02个月的PFS,且安全性耐受[23]
 
其他诸如A166、MRG002等也已开始走上临床,且初步数据显示出较好的抗肿瘤效果。展望未来,随着更多的ADC临床研究结果公布甚至上市,HER2阳性、阴性(包括低表达)患者将会有更多的药物治疗选择,生存获益也将进一步得到提高。
 
除了针对HER2靶点外,针对其他靶点如TROP2、HER3等的ADC也在紧锣密鼓的开展当中。其中尤以SG、Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd;DS-1062)和Patritumab deruxtecan(HER3-DXd;U3-1402)进展较为迅速。针对SG,除ASCENT、TROPiCS-02研究外,更多的Ⅰ~Ⅲ期研究正在开展旨,在探索SG(新)辅助获益以及不同的联合治疗策略。
 
Dato-DXd由靶向Trop-2的单克隆抗体Datopotamab、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(DXd)和可裂解的四肽连接子构成。既往I期研究结果表明,在21例接受Dato-DXd[6mg/kg(n=19)或8mg/kg(n=2)]治疗的可评估患者中,通过BICR评估的ORR高达43%。DCR高达95%,且总体耐受性良好,初步提示Dato-DXd在难治性mTNBC患者中具有较强的抗肿瘤活性和可管理的安全性[24]。Patritumab deruxtecan(HER3-DXd;U3-1402)是一种新型的HER3靶向ADC,其抗体部分为Patritumab,载药部分同T-DXd,Dato-DXd一致。早期研究结果显示HER3-DXd能较好的抑制HER3阳性实体瘤,针对乳腺癌的多项临床研究正在开展当中。
 
表3.靶向TROP2或HER3的ADC汇总
 
总之,ADC为乳腺癌患者带来了突破性的临床获益,重塑了HER2阳性、HR+/HER2低表达以及三阴性乳腺癌的治疗格局,随着国内外一系列权威指南均将ADC纳入优先推荐,意味着ADC正逐渐成为乳腺癌领域新的主流选择。而随着未来更多的研究结果公布以及更多的ADC走向临床,乳腺癌患者将会有更多的选择以及也会有更多的获益。
 
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罗婷教授
 
四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任
 
副教授、医学博士、硕士生导师
 
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
 
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
 
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家
 
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
 
长江学术带乳腺联盟副主任委员
 
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
 
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
 
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委、青委主委
 
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
 
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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