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一项关于Li-Fraumeni综合征早期乳腺癌患者预后的匹配病例-对照研究(BREAST TP53)

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/2/17 10:59:52  浏览量:6284

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Li-Fraumeni综合征(LFS)是由位于染色体17p13.1上的TP53基因致病性胚系突变引起的。该综合征与肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、脑瘤、白血病和肺癌的高风险相关。

编者按:Li-Fraumeni综合征(LFS)是由位于染色体17p13.1上的TP53基因致病性胚系突变引起的。该综合征与肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、脑瘤、白血病和肺癌的高风险相关。胚系TP53致病或可能致病变异体(PV)携带者通常在儿童期或青年期罹患癌症,并具有极高的终生恶性肿瘤风险。本文中,巴西学者根据早期乳腺癌患者预后的匹配病例-对照研究对TP53 PV患者进行了相关描述。
 
TP53基因是一种重要的肿瘤抑制基因,被称为“基因组的守护者”。胚系TP53 PV携带者有非常高的终生恶性肿瘤发病风险。据估计,到70岁时,总体累积癌症发病率为73%~100%。在女性中,最常见的恶性肿瘤是乳腺癌和软组织肉瘤。在女性LFS患者中,终生恶性肿瘤的风险接近100%,由于乳腺癌(BC)高发,高达85%的患者在60岁前出现乳腺癌,乳腺癌是绝经前妇女生殖系TP53致病变异(mTP53)(Li Fraumeni综合征-LFS)中最常见的癌症类型。
 
考虑到其特殊的致癌作用,遗传性乳腺癌与散发性乳腺癌可能表现出不同的行为。例如,胚系BRCA1 PV患者的三阴性乳腺癌比例很高,而LFS患者的HER2阳性肿瘤比例较高。然而,虽然一些研究评估了BRCA1/2胚系突变携带者的乳腺癌表型,但缺乏关于TP53 PV胚系患者乳腺癌表型和预后的数据。在巴西,密码子R337H的特异胚系TP53 PV与乳腺癌的高风险相关。个体TP53 p.R337H携带者的终生癌症发病率与其他LFS携带者相似(约90%),但在年轻时的外显率较低。携带TP53 p.R337H的患者在30岁时出现恶性肿瘤的比例不到20%,而携带其他TP53 PV的患者比例为50%。
 
总体来说,LFS患者乳腺癌的治疗遵循与非遗传性乳腺癌相同的策略,除了放疗的谨慎使用。由于许多研究将放射治疗与mTP53患者继发恶性肿瘤的高风险联系起来,指南建议尽可能避免使用放疗。然而,我们对这些患者的乳腺癌治疗预后知之甚少。巴西学者根据一项匹配的病例对照研究分析了LFS患者乳腺癌治疗相关的肿瘤结局。
 
研究方法
 
在这项匹配的病例对照研究中,记录有TP53 PV的患者(mTP53组)是通过血液DNA收集来确定的。1999年至2022年间,圣保罗癌症研究所的遗传小组对患者进行了跟踪调查。评估了一组合并BC的LFS患者,并将其与遗传性癌症小组中无致病性变异的BC患者对照队列进行比较。所有可用的mTP53和乳腺癌患者都被邀请参加这项研究。对于每个mTP53病例,我们将匹配的患者纳入对照组。
 
主要终点为无复发生存期(RFS),从乳腺癌诊断之日起一直考虑到局部或远处复发。死亡和第二恶性肿瘤不被认为是RFS事件,因为mTP53患者因第二恶性肿瘤而发生其他肿瘤和死亡的风险增加。次要终点为临床和病理特征、对侧乳腺癌发生率、总生存期(OS)和乳腺癌特异性生存率(BCSS)。
 
研究结果
 
在138名符合TP53检测标准的女性中,93人被诊断为TP53 PV,81人是TP53 p.R337H携带者。在mTP53组中,46例患者发展为浸润性乳腺癌;41例为局限性乳腺癌,5例为转移性乳腺癌。转移性乳腺癌患者被排除在分析之外。仅有4例患者在诊断乳腺癌前知晓mTP53状态。
 
mTP53组乳腺癌诊断的中位年龄为40.2岁(范围21.5~62.8岁),对照组为41.2岁(范围3~74.9岁)。mTP53组的大多数患者(N=28,68.3%)携带胚系杂合子TP53 p.R337H PV(图1)。
 
图1.TP53致病突变/可能致TP53变异类型
 
两组中最常见的组织学类型是无特殊类型的浸润性癌(93%和87%)。在mTP53组中,78%的患者为雌激素受体阳性,65.8%的患者为孕激素受体阳性,39%的患者为HER2阳性;在对照组中,76.0%的患者为雌激素受体阳性,65.8%的患者为孕激素受体阳性,26.8%的患者为HER2阳性(表1)。
 
表1.患者特征
 
两组患者接受新辅助化疗的比例相似(36.6%)。新辅助治疗后,mTP53组中33.3%的患者达到病理完全缓解(pCR),对照组为36.7%(P=1.000)。表2详细列出了接受辅助治疗和新辅助化疗的反应情况。所有HER2阳性患者均接受新辅助和/或辅助曲妥珠单抗治疗。两组患者乳房切除的比例也相似(分别为48.8%和41.5%;P=0.436)。mTP53组接受辅助放疗的患者比对照组少(63.4%vs 93.9%;P<0.001)。
 
表2.患者接受的治疗和新辅助治疗的反应
 
经过mTP53组51个月和对照组41个月的中位随访后,14.6%的mTP53患者疾病复发,而对照组6.1%的患者出现疾病进展(P=0.177)。9.7%的LFS患者出现远处复发,而对照组为4.9%,复发部位见表2。患者5年的RFS分别为79.4%(95%CI:59.2~90.3%)和93.6%(95%CI:79.1~98.1%)(HR 2.43,95%CI:0.74~8.01,P=0.143)(图2)。17例LFS患者(41.4%)发展为第二恶性肿瘤;最常见的是对侧乳腺癌(n=6;14.6%),其次是软组织肉瘤(n=4;9.5%)和肺癌(n=3;7.3%)。mTP53组中有2例患者(7.7%),对照组中无患者在照射范围内发生放疗诱导的恶性肿瘤。对照组有9例(10.9%)发生第二恶性肿瘤。
 
图2.根据TP53状态的乳腺癌相关无复发生存Kaplan-Meier曲线
 
为了评估两组间辅助放疗使用的差异是否会影响观察到的结果,我们进行了两项探索性分析。在单变量Cox回归中,放疗与总体队列中的RFS无相关性(HR 0.91,95%CI:0.11~7.31,P=0.935),在mTP53队列中也无相关性(HR 1.19,95%CI:0.13~10.7,P=0.874)。此外,在辅助放疗分层时,mTP53组和对照组与RFS之间的相关性保持相似(HR 2.28,95%CI:0.64~8.14,P=0.203)。
 
在mTP53组,5例患者死亡(12.2%);2例死于乳腺癌,3例死于其他恶性肿瘤(颌骨骨肉瘤、肺癌和多形性肉瘤)。对照组3例患者发生死亡(3.7%),2例死亡原因为乳腺癌,1例死亡原因为COVID-19感染。TP53组5年BCSS发生率为92.2%(95%CI:71.5%~98%),对照组为98.6%(95%CI:90.7%~99.8%)(HR 1.87,95%CI:0.25~13.48,P=0.534)。BCSS和OS曲线如图3所示。
 
图3.根据TP53状态,乳腺癌特异性生存率和总生存率的Kaplan-Meier曲线
 
研究结论和讨论
 
从组织学和分子特征来看,LFS患者的乳腺癌以浸润性癌为主,无特殊亚型,雌激素受体和HER2阳性频率较高。事实上,在本研究中,LFS患者中雌激素受体阳性(78%)和HER2阳性(39%)的肿瘤比例很高。由于LFS患者存在第二恶性肿瘤的风险,本研究仅将同侧复发和远处复发视为RFS事件。同样,考虑到LFS患者的竞争风险,选择BCSS作为结果,以更好地说明乳腺癌行为和预后。
 
mTP53组的5年RFS仅为79.4%,而对照组5年RFS为93.6%,但两组患者间的差异无统计学意义。虽然两组之间的手术和全身治疗类型相似,但与对照组相比,接受辅助放疗的LFS患者较少,这可能是由于担心继发性放射诱导恶性肿瘤的风险。然而,本文提出的其他分析表明,在该队列中,辅助放疗的使用不影响RFS。
 
一项中国队列研究还表明[1],携带胚系TP53 PV乳腺癌患者的RFS、DRFS和OS均较差。在这项研究中,携带胚系mTP53的患者的复发或死亡风险比对照组(未选择的乳腺癌患者)高2.24倍。然而,与本研究不同的是,任何原因的死亡也被认为是RFS和DRFS结果的事件。此外,各组接受的治疗不详细,限制了它们的可比性。另一项先前的研究表明[2],LFS患者同侧乳腺癌复发率较高。然而,在我们的队列中,大多数病例出现远处复发(12.1%)。
 
由于LFS的罕见性,在这一人群中评估癌症结局的研究主要是小规模的回顾性队列。考虑到研究的样本量,我们认为不能排除LFS患者乳腺癌有明显的疾病行为。此外,由于我们队列中的大多数患者都有TP53 p.R337H PV,这些结果的普遍性是不确定的。因此,乳腺癌生物学也可能受到TP53 PV类型的影响。进行更多更大的多中心合作研究是有必要的,可能进一步阐明这些问题。
 
参考文献:
 
1、Sheng S,Xu Y,Guo Y,Yao L,Hu L,Ouyang T,et al.Prevalence and clinical impact of TP53 germline muta-tions in Chinese women with breast cancer.Int J Cancer 2020;146(2):487–95.
 
2、Guo Y,Wan Q,Ouyang T,Li J,Wang T,Fan Z,Xie Y.Risk of ipsilateral breast tumor recurrence and contralateral breast cancer in patients with and without TP53 variant in a large series of breast cancer patients.Breast 2022;65:55–60.
 
3、Petry,Vanessa et al.“A matched case-control study of the prognosis of early breast cancer in patients with Li-Fraumeni syndrome(BREAST TP53).”Breast(Edinburgh,Scotland),vol.68 157-162.7 Feb.2023,doi:10.1016/j.breast.2023.02.002

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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