2023年美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会于6月2日至6日在美国芝加哥盛大召开。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议，每年吸引众多世界一流的肿瘤学专家参会，很多重磅的前沿研究成果也会在ASCO年会中首次公布。在本次大会中，黑色素瘤领域多项研究聚焦了新辅助/辅助治疗，《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院崔传亮教授盘点黑色素瘤早期新辅助/辅助治疗领域的研究进展。
编者按：2023年美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会于6月2日至6日在美国芝加哥盛大召开。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议，每年吸引众多世界一流的肿瘤学专家参会，很多重磅的前沿研究成果也会在ASCO年会中首次公布。在本次大会中，黑色素瘤领域多项研究聚焦了新辅助/辅助治疗，《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院崔传亮教授盘点黑色素瘤早期新辅助/辅助治疗领域的研究进展。
#1
以应答为导向的手术和辅助治疗对Ⅲ期黑色素瘤伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗后长期生存的影响：PRADO和OpACIN-neo的3年数据（摘要号：101）
新辅助伊匹木单抗（IPI）+纳武利尤单抗（NIVO）对高危Ⅲ期黑色素瘤有较高的病理缓解率和良好的无复发生存（RFS）。OpACIN-neo测试了不同的新辅助IPI+NIVO方案，然后进行治疗性淋巴结清扫（TLND），不进行辅助全身治疗；而PRADO测试了一种个体化的方法，对于获得明显病理缓解（MPR；存活肿瘤≤10%）的患者，可以豁免TLND和辅助全身治疗，而病理无缓解（pNR；存活肿瘤＞50%）的患者在TLND后接受辅助全身治疗（BRAFi/MEKi或抗PD-1）±放疗。本研究（NCT02977052）旨在探讨：1）在MPR患者中豁免TLND是否对长期生存有不利影响；2）在pNR患者中增加辅助全身治疗是否有利于患者生存。
对PRADO和OpACIN-neo研究中MPR和pNR患者的3年RFS和无远处转移生存（DMFS）进行了分析，对比接受/不接受TLND的MPR患者，以及接受/不接受辅助全身治疗的pNR患者。采用Kaplan-Meier和log-rank计算并比较生存率。通过Cox回归分析研究基线特征与RFS或DMFS之间的关系。
PRADO的中位随访时间为37.9个月（截至2023年1月8日），OpACIN-neo为46.8个月（截至2022年2月14日）。对于MPR患者，豁免TLND并不影响生存，未接受TLND患者（n=59）的3年RFS与接受TLND患者（n=53）无显著差异（93%vs 96%，P=0.47），3年DMFS接近（98%vs 98%，P=0.92）。对于pNR患者，接受辅助全身治疗的患者（BRAFi：n=17，MEKi：n=10，抗PD-1：n=7）相较于未接受辅助全身治疗的患者（n=23）有RFS和DMFS获益的迹象，3年RFS率（64%vs 35%，P=0.10）和3年DMFS率（70%vs 52%，P=0.24）在数值上更高。PRADO和OpACIN-neo患者的基线临床特征并无差异，或与RFS和DMFS无关。
新辅助IPI+NIVO后的MPR患者豁免TLND似乎不会影响RFS/DMFS。考虑到高生存率，辅助全身治疗不太可能给这些患者带来进一步的获益。在pNR患者中，增加辅助全身治疗和持续抗PD-1或改用BRAFi/MEKi似乎可以改善RFS和DMFS。
#2
mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942随机Ⅱ期试验的无远处转移生存结果（摘要号：LBA9503）
mRNA-4157是一种基于mRNA的新型个体化癌症疫苗，可编码多达34种患者特异性肿瘤新抗原。mRNA-4157-P201/Keynote-942试验（NCT03897881）已达到其主要终点，即无复发生存期（RFS）。既往已公布的结果显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，联合治疗的RFS有统计学意义和临床意义的改善，复发或死亡的风险降低了44%（HR 0.561，95%CI：0.309～1.017，单侧P=0.0266）。本报告首次分析了无远处转移生存期（DMFS）的次要疗效终点。
mRNA-4157-P201/Keynote-942是一项开放标签、随机、Ⅱ期试验，研究对象为完全切除的高风险ⅢB/C/D和Ⅳ期黑色素瘤患者。患者以2:1的比例（按分期分层）随机接受mRNA-4157+帕博利珠单抗联合治疗或帕博利珠单抗单药治疗。mRNA-4157（1 mg）每3周肌肉注射一次，共给药9次；帕博利珠单抗（200 mg）每3周静脉注射一次，最多18个周期。主要终点是研究者评估的RFS，定义为局部、局部区域、远处复发或新的原发性黑色素瘤。次要终点DMFS是预先设定的，并在达到RFS的主要终点后进行分层测试（单侧α=0.99）。
共157例患者接受随机分组，其中联合治疗组107例，单药治疗组50例。在所有患者完成至少12个月的研究并观察到44个RFS事件后，对主要终点进行主要分析。在主要分析中，两组的中位随访时间相似（23个月vs 24个月），联合治疗组RFS事件发生率低于单药治疗组（22.4%vs 40%）。18个月的RFS率分别为78.6%（95%CI：69.0～85.6）和62.2%（95%CI：46.9～74.3）。
与单药治疗相比，联合治疗的DMFS有统计学意义和临床意义的显著改善（HR 0.347，95%CI：0.145～0.828，单侧P=0.0063）。8.4%（9/107）和24%（12/50）的患者出现了远处复发或死亡，联合治疗和单药治疗组的18个月DMFS率分别为91.8%（95%CI：84.2～95.8）与76.8%（95%CI：61.0～86.8）。
在已切除的高危黑色素瘤患者中，与帕博利珠单抗单药治疗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗辅助治疗显著延长了患者的DMFS。这些结果进一步证明，个体化新抗原对癌症患者有潜在获益。随后将继续进行针对黑色素瘤患者的Ⅲ期随机研究。
#3
帕博利珠单抗对比安慰剂作为ⅡB或ⅡC期黑色素瘤的辅助治疗：KEYNOTE-716Ⅲ期研究中无远处转移生存的最终分析（摘要号：LBA9505）
与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善ⅡB或ⅡC期已切除黑色素瘤患者的无远处转移生存期（DMFS）和无复发生存期（RFS）。本研究介绍了KEYNOTE-716（NCT03553836）方案规定的最终DMFS分析。
纳入标准：年龄≥12岁，已切除的ⅡB或ⅡC期皮肤黑色素瘤（AJCC第8版），前哨淋巴结活检阴性。将患者按1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗组（200 mg；儿童患者2 mg/kg，最高200 mg）或安慰剂组（每3周一次，最多17个周期[约1年]），直到疾病复发、不可耐受的毒性或退出。成人患者按T分期进行分层（T3b vs T4a vs T4b），儿童患者单独分层。主要终点和次要终点分别为研究者评估的RFS和DMFS。在观察到195个DMFS事件后进行方案规定的最终DMFS分析。由于DMFS和RFS终点在之前的中期分析中已经达到，所以没有进行正式的假设测试。本次分析的数据截止日期为2023年1月4日。
976例患者随机分配至帕博利珠单抗组（n=487）或安慰剂组（n=489）。中位随访时间（随机化至数据截止日期）为39.4个月（范围：26.0～51.4）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗改善了患者的DMFS（中位DMFS：未达到；HR 0.59，95%CI：0.44～0.79）和RFS（中位RFS：未达到；HR 0.62，95%CI：0.49～0.79）。帕博利珠单抗辅助治疗的36个月DMFS率（84.4%vs 74.7%）和RFS率（76.2%vs 63.4%）更高。
无论基线时的肿瘤分期如何，帕博利珠单抗辅助治疗的DMFS获益均优于安慰剂（ⅡB期HR 0.62，95%CI：0.42～0.92；ⅡC期HR 0.57，95%CI：0.36～0.88）。同样，在RFS方面也获得了类似的结果（ⅡB期HR 0.58，95%CI：0.43～0.79；ⅡC期HR 0.65，95%CI：0.45～0.94）。未观察到新的安全性问题。
在中位39.4个月的随访中，帕博利珠单抗辅助治疗已切除的ⅡB和ⅡC期黑色素瘤继续显示出比安慰剂更优的DMFS和RFS获益，未发现新的安全性问题。
#4
生物标志物（BMs）与已切除的ⅡB/C期黑色素瘤患者的辅助纳武利尤单抗（NIVO）和安慰剂的疗效的关系（CA209-76K）（摘要号：9504）
在随机Ⅲ期Checkmate 76K试验中，辅助NIVO比安慰剂显著延长了ⅡB/C期黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS；HR 0.42，95%CI：0.30～0.59）。本研究（NCT04099251）首次分析了，在使用抗PD-1药物治疗的早期黑色素瘤中，选择BMs及其与RFS的关系。
分析基线原发肿瘤和血清BMs，包括γ干扰素相关基因表达特征（IFNγ-sig）、肿瘤突变负荷（TMB）、BRAF突变、瘤内CD8+T细胞百分比、肿瘤细胞PD-L1表达和血清CRP水平。将BMs作为连续变量（高水平vs低水平），并按中位数或预先设定的截断值进行二分类。使用Cox比例风险模型估计风险比（HRs）。
对治疗组内连续BM水平的分析显示，较高的IFNγ-sig、TMB、CD8+T细胞百分比以及较低的CRP水平与NIVO治疗的RFS延长有关，但与安慰剂无关。在二分类分析中也观察到同样的趋势。两种治疗方案中都没有发现PD-L1表达与RFS之间有明显的关联。在所有BM亚组中，NIVO均优于安慰剂，包括BRAFV600突变状态。对于IFNγ-sig、TMB、CD8+T细胞百分较高以及CRP水平较低的患者，使用NIVO治疗在数值上有更大的相对获益，尽管置信区间（CIs）有重叠。
较高的IFNγ-sig、TMB、CD8+T细胞百分比以及较低的CRP水平与NIVO治疗的RFS延长有关。与既往黑色素瘤的相关研究不同，在安慰剂组中，没有评估的BMs对RFS有预测作用。与安慰剂组相比，接受NIVO治疗的患者RFS得到了延长，无论BRAF突变状态如何。未来将对BMs与临床和组织病理学因素的综合分析进行评估，以确定其优化风险的潜力（NIVO治疗在该患者群体中的获益分层）。
#5
替莫唑胺联合顺铂对比特瑞普利单抗（抗PD-1）用于已切除黏膜黑色素瘤的辅助治疗（摘要号：9508）
在前免疫治疗时代，与大剂量干扰素α-2b相比，化疗（替莫唑胺+顺铂）是更好的治疗已切除的黏膜黑色素瘤（MuM）的辅助治疗方案。但在当前的免疫治疗时代，PD-1抑制剂被推荐作为已切除的黑色素瘤的标准辅助治疗。目前还没有比较化疗和PD-1抑制剂对已切除的MuM的辅助治疗的相关研究。本研究旨在确定辅助化疗对比PD-1抑制剂在已切除的MuM中的疗效。
本研究为回顾性研究，纳入2013～2019年所有接受化疗（替莫唑胺200mg/m2/d，口服；第1～5天加顺铂75mg/m2，静脉注射，每3周为一个周期，共6个周期）或特瑞普利单抗（抗PD-1，每2周静脉注射3mg/kg）作为辅助治疗的MuM患者。两组之间的人口统计学和临床特征通过倾向性评分匹配（PSM）进行1:1匹配，以减少偏倚。PSM后，比较了两组的疗效，并根据基线特征进行了亚组分析。研究终点是无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DMFS）和总生存期（OS）。使用Kaplan-Meier和Cox回归模型来估计中位RFS、DMFS、OS和HR。
共纳入247例患者，其中特瑞普利单抗组78例，化疗组169例。PSM对两组各65例患者进行了匹配。基线特征相似。在52.6个月（95%CI：44.6～60.6）的中位随访中，与特瑞普利单抗组相比，接受化疗的患者中位RFS（28.2 vs 12.0；HR 0.64，95%CI：0.42～0.98，P=0.04），DMFS（42.0 vs 19.0；HR 0.58，95%CI：0.36～0.92，P=0.02）和OS（93.4 vs 39.3；HR 0.56，95%CI：0.33～0.94，P=0.03）更长。
与特瑞普利单抗（抗PD-1）相比，接受辅助化疗（替莫唑胺+顺铂）的患者RFS、DMFS和OS显著更长。这表明，即使在当前的免疫治疗时代，辅助化疗可能仍然是已切除的黏膜黑色素瘤患者更好的选择。
参考文献：
[1]Irene L.M.Reijers，Alexander M.Menzies，Judith M.Versluis，et al.The impact of response-directed surgery and adjuvant therapy on long-term survival after neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma:Three-year data of PRADO and OpACIN-neo.ASCO 2023;abstract 101.
[2]Adnan Khattak，Jeffrey S.Weber，Tarek Meniawy，et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized，phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial.ASCO 2023;abstract LBA9503.
[3]Jason J.Luke，Paolo Antonio Ascierto，Muhammad Adnan Khattak，et al.Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in stage IIB or IIC melanoma:Final analysis of distant metastasis-free survival in the phase 3 KEYNOTE-716 study.ASCO 2023;abstract LBA9505.
[4]Georgina V.Long，John M.M.Kirkwood，Christoph Hoeller，et al.Association of biomarkers(BMs)with efficacy of adjuvant nivolumab(NIVO)vs placebo(PBO)in patients with resected stage IIB/C melanoma(CA209-76K).ASCO 2023;abstract 9504.
[5]Bin Lian，Hui Tian，Lu Si，et al.Temozolomide plus cisplatin versus toripalimab(anti-PD-1)as adjuvant therapy in resected mucosal melanoma.ASCO 2023;abstract 9508.
崔传亮教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及泌尿肿瘤内科
医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
主要从事黑色素瘤及泌尿系统肿瘤的内科治疗；
2010年美国匹兹堡大学医学中心访问学者；
CSCO黑色素瘤专业委员会常务委员，CSCO青年专家委员会委员；参与中国临床肿瘤学会黑色素瘤诊疗指南的编写；
CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书；北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员；
北京癌症防治学会头颈部黑色素瘤专业委员会副主任委员；
作为主要参与人参与多项黑色素瘤相关国家自然科学基金的工作，负责并参与了多项国际、国内多中心临床研究。
作为主要参与人获得了北京市科技进步奖二等奖，中国抗癌协会科技进步奖二等奖，中华医学会科技奖三奖，华夏医学奖三等奖等奖项。
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