世界卫生组织发布的癌症负担数据显示，乳腺癌中激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子2阴性（HER2-）占比达60%以上，而HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线及后线治疗方案及生存获益一直是热点问题。本届ESMO大会上公布了TROPION-Breast01当前的研究数据，新型ADC药物Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺领域显示出了令人振奋的结果，肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授为我们进行解读。
编者按：世界卫生组织发布的癌症负担数据显示，乳腺癌中激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子2阴性（HER2-）占比达60%以上，而HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线及后线治疗方案及生存获益一直是热点问题。本届ESMO大会上公布了TROPION-Breast01当前的研究数据，新型ADC药物Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺领域显示出了令人振奋的结果，肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授为我们进行解读。
01
肿瘤瞭望：请您介绍一下当前HR+晚期乳腺癌的治疗格局。
佟仲生教授：目前国内HR+晚期乳腺癌占比达60%～70%[1]，这一结论与国外的数据结果是一致的。HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗方案以内分泌治疗（ET）为主，一线优选靶向结合ET。此外，如果患者有内脏危象的情况出现，也会选用化疗作为初始治疗。总而言之，CDK4/6抑制剂+ET已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，二线及后线治疗目前国内外指南并无标准统一推荐，多项临床研究也对AKT抑制剂、HDAC抑制剂、化疗以及ADC等进行了探索，且不同CDK4/6抑制剂之间的交叉换药也是一种可选择的方式[2，3]。目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方案已经进入了优化阶段，也取得了一些进步和发展，已经使患者有了PFS和OS的获益。
02
肿瘤瞭望：当前，CDK4/6抑制剂+ET已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，请根据ESMO转移性乳腺癌指南，谈谈CDK4/6抑制剂+ET治疗进展后的治疗选择。
佟仲生教授：CDK4/6抑制剂+ET是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗。哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利联合内分泌治疗的临床试验都得到了一致的结果，结果显示，患者的中位PFS都得到了延长，部分临床试验证明了OS也有延长。有研究显示，CDK4/6抑制剂+AI和CDK4/6抑制剂+氟维司群之间并无显著的统计学差异[4]。因此，临床上一般多选用CDK4/6抑制剂+AI方案，如果患者出现进展，可以考虑换用其他CDK4/6抑制剂+氟维司群。
在ESMO转移性乳腺癌指南中，一线应用CDK4/6抑制剂+ET出现进展后有多种治疗选择[5]，对于无内脏危象且既往内分泌治疗较长的PFS患者，可以选择其他靶向治疗+ET的方案，包括mTOR抑制剂+AI/氟维司群；对于有PIK3CA突变的患者可以选择PI3K抑制剂+氟维司群；对于ESR1突变的患者可以选择SERD药物，包括氟维司群及最新的口服SERD类药物。
此外，HR+/HER2-包括HER2（0）和HER2低表达两部分患者。目前临床试验取得的阶段性成果表明，HER2低表达患者可以从T-DXd中得到生存获益。今年的ESMO大会中公布的TROPION-Breast01结果也给我们带来了惊喜[6]。总而言之，晚期HR+/HER2-乳腺癌的后线治疗是兵家必争之地，也应进行个体化的治疗选择，可以选择药物包括化疗、ADC药物、其他的靶向治疗联合ET等。同时，在这一领域仍需要进行更多的探索。
03
肿瘤瞭望：本次ESMO大会报道了有关新型Trop-2 ADC的研究数据，您如何看待相关的研究结果？
佟仲生教授：我对TROPION-Breast01研究非常感兴趣，国内很多中心也参与了这项研究，我们中心也参与了这项多中心研究，提供了8个病例。该临床试验应用了一种新型靶向Trop-2的ADC药物——Dato-DXd对患者进行治疗。
TROPION-Breast01是Dato-DXd首个治疗乳腺癌的全球、随机、开放标签、Ⅲ期试验，入组了732例患者。入组患者为接受内分泌治疗后疾病进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1-2线化疗）的不能手术或转移性HR+/HER2-（IHC 0，IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，随机分组后，试验组采用Dato-DXd（Dato-DXd组），而对照组则应用研究者选择的单药化疗方案，例如卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨或艾立布林（ICC组）。该研究由第三方独立委员会进行审查，其结果具更高的可靠性。
目前初步的结果非常喜人，Dato-DXd组和ICC组患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于ICC组显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52～0.76；P＜0.0001）。目前该研究的OS数据尚未成熟，但Dato-DXd是靶向Trop-2的ADC药物，且药物抗体比更为优化，能够平衡疗效和毒性，且该药物能够发挥旁观者效应，更大程度杀死肿瘤细胞。从药物安全性方面来看，Dato-DXd组较ICC组骨髓抑制的发生率更低，所以我有信心并期待Dato-DXd未来会呈现出更震撼的结果。
04
肿瘤瞭望：您认为Dato-DXd能在HR+/HER2-乳腺癌患者中取得获益的原因有哪些？请结合机制对该药未来的发展进行展望。
佟仲生教授：Dato-DXd设计了理想的ADC结构，即人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子，偶联了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。我认为患者能从Dato-DXd中获益的原因，一是乳腺癌患者既往接受的治疗很少应用拓扑异构酶抑制剂，所以发生耐药的情况较少；二是该药的药物抗体比仅为4：1，使Dato-DXd在发挥强效抗肿瘤作用的同时兼顾了安全性[7]。
以我们中心入组的一例患者为例，该患者接受了14个周期的Dato-DXd治疗，患者得到了部分缓解（PR），该例患者的PFS超过了10个月，而该患者表现出来的不良反应为白细胞和中性粒细胞下降（2-3级）、转氨酶升高（1级）、神经毒性（2级）。总之，我们中心入组的8例患者呈现出来的不良反应主要是骨髓抑制，但基本上为1-2级，患者耐受性较好，治疗疗效和毒性也能够保持平衡。
根据该药物作用机制及我们中心入组患者的情况，我相信Dato-DXd未来在HR+乳腺癌患者中的应用价值会进一步拓展和提升，治疗线序有望逐步向前线递进。此外，在乳腺癌领域，本次ESMO大会上，除TROPION-Breast 01研究结果公布外，针对TNBC的BEGONIA研究结果也进行了更新[8]；肺癌领域，TROPION-Lung 05、TROPION-Lung 07、TROPION-Lung01研究结果也纷纷公布[9]，相信未来Dato-DXd会在更多领域有突破，使更多的患者看到治疗希望，得到生存获益。
参考文献：
1、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J].中华肿瘤杂志，2021，43(4):405-413.
2、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）
3、NCCN肿瘤临床实践指南：乳腺癌（2023年第1版）
4、Llombart-Cussac A，Pérez-García JM，Bellet M，et al.Fulvestrant-Palbociclib vs Letrozole-Palbociclib as Initial Therapy for Endocrine-Sensitive，Hormone Receptor-Positive，ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer:A Randomized Clinical Trial[published correction appears in JAMA Oncol.2021 Nov 1;7(11):1729].JAMA Oncol.2021;7(12):1791-1799.doi:10.1001/jamaoncol.2021.4301
5、https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline
6、Aditya Bardia，et al.2023 ESMO.LBA11.
7、Shimizu T，et al.J Clin Oncol.2023 Jun 16:JCO2300059.
8、Peter Schmid，et al.2023 ESMO.379MO.
9、https://www.esmo.org/meeting-calendar/esmo-congress-2023
佟仲生教授
天津医科大学肿瘤医院
滨海医院副院长
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任医师硕导
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组副组长
中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委
天津市抗癌协会临多原发和不明原发性肿瘤专委会主任委员
担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中华乳腺病杂志》、《中国综合临床》等杂志编委》等杂志编委
审批编号：CN-20231106-00001
京公网安备 11010502033352号