乳腺癌已成为全球女性新发癌症数量最多的癌种，HER2阳性患者占有一定比例，在靶向治疗药物未出现前，患者预后较差。随着新药不断问世并应用于临床，大大改善了这类患者的预后，但仍有一些患者预后不良。对于可手术的患者，通过新辅助治疗可以了解药物治疗反应，根据临床病理的变化，来选择术后强化治疗，能提高治愈率并减少脑转移风险。吡咯替尼在转移复发晚期患者中有较好的疗效，也有前瞻性研究在新辅助治疗中进行了报道，曲妥珠单抗联合吡咯替尼取得较好的效果，其在实际的真实世界里会取得什么样的结果？如何满足不同的患者需求？江苏省连云港市第一人民医院周军教授团队发起了一项研究进行探索，相关结果日前被SABCS收录（摘要号：PO2-01-05），本文特进行介绍。
编者按：乳腺癌已成为全球女性新发癌症数量最多的癌种，HER2阳性患者占有一定比例，在靶向治疗药物未出现前，患者预后较差。随着新药不断问世并应用于临床，大大改善了这类患者的预后，但仍有一些患者预后不良。对于可手术的患者，通过新辅助治疗可以了解药物治疗反应，根据临床病理的变化，来选择术后强化治疗，能提高治愈率并减少脑转移风险。吡咯替尼在转移复发晚期患者中有较好的疗效，也有前瞻性研究在新辅助治疗中进行了报道，曲妥珠单抗联合吡咯替尼取得较好的效果，其在实际的真实世界里会取得什么样的结果？如何满足不同的患者需求？江苏省连云港市第一人民医院周军教授团队发起了一项研究进行探索，相关结果日前被SABCS收录（摘要号：PO2-01-05），本文特进行介绍。
研究简介
研究背景：吡咯替尼（一种不可逆的泛ErbB抑制剂）联合卡培他滨对HER2阳性转移性乳腺癌患者有较好的生存获益和可接受的耐受性。对于原发性可手术的HER2阳性乳腺癌，新辅助抗HER2治疗已成为常规治疗策略。新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）的实现代表了无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）方面长期结果的公认替代研究终点，尤其是当定义为乳腺淋巴结根除浸润性肿瘤时。双盲、随机3期试验PHEDRA试验达到了其主要终点，表明新辅助治疗吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛在HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者中的tpCR率显著高于安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛（41.0%vs 22.0%，单侧P＜0.0001），双重抗HER2已成为早期HER2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗，在这项真实世界研究中，我们评估了吡咯替尼联合曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌女性中的疗效和安全性。
作用机制：吡咯替尼是不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，显著抑制表皮生长因子受体1（ErbB1/EGFR）和人表皮生长因子受体2（ErbB2/HER2），半数抑制浓度（IC50）分别为5.6 nM、8.1 nM。吡咯替尼可显著抑制HER2高表达的肿瘤细胞（乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞）生长，IC50为1-43 nM。在多种移植瘤裸小鼠模型（乳腺癌、卵巢癌、肺癌）中，吡咯替尼可显著抑制HER2因子驱动的肿瘤生长，抑制HER2介导的下游信号通路，将肿瘤细胞阻滞在细胞周期G1期。小分子的药物与大分子的单抗类药物不同，它可以透过血脑屏障，对脑转移患者有较好的疗效。另外，它与ATP结合位点永久结合，作用是不可逆的，激酶抑制作用更强。
研究方法：这是一项在中国进行的前瞻性真实世界研究。2021年10月至2023年11月，我们筛选了接受4个/6个/8个周期新辅助吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗的未经治疗的HER2阳性非特异性浸润性乳腺癌患者。主要终点是病理学完全缓解率（pCR，ypT0/is）。次要终点包括总体临床缓解率、乳腺病理学完全缓解率（bpCR）和不良事件（AE）。新辅助化疗包括紫杉烷类或白蛋白紫杉醇（T）、蒽环类药物/环磷酰胺，紫杉烷类（AC-T）和蒽环类药物/环磷酰胺（AC）。
研究入组情况：2021年10月至2023年11月，我院共入组患者35例。截至2023年11月2日数据截止日期，28例患者完成了新辅助治疗和手术，并进行了最后一次病理评估。
研究结果：28例患者中，21例（75%）接受蒽环类药物/环磷酰胺后序贯紫杉烷/曲妥珠单抗并联合吡咯替尼（AC-TH+Py），4例（14.3%）接受蒽环类药物/环磷酰胺/曲妥珠单抗联合吡咯替尼（AC-H+Py），3例（10.7%）接受紫杉烷或白蛋白紫杉醇/曲妥珠单抗联合吡咯替尼（TH+Py）。新辅助治疗周期由医生决定。经研究者评估的tpCR率为53.6%（15/28，[95%CI：35.8～70.5]）。激素受体阴性和激素受体阳性患者的tpCR率分别为64.3%（9/14）和42.9%（6/14），与既往报道的其他新辅助研究结果基本一致。
不同的治疗周期也会影响pCR率。根据本研究结果，8个周期的pCR率为80%（8/10），4个周期的pCR率仅为38.5%（5/13）。然而，随着治疗周期的延长，不良事件的发生率也有所增加（图2）。28例患者接受了影像学评估，2例（7.1%）完全缓解，15例（53.6%）部分缓解，ORR为60.7%。
治疗相关AE（TRAE）发生在96.4%（27/28）的患者中。在42.9%（12/28）的患者中观察到≥3级TRAE。最常见的不良事件是腹泻（89%）、中性粒细胞减少（32%）以及ALT和/或AST升高（43%）。最常见的3级TRAE是腹泻（36%）。
研究结论：含吡咯替尼的新辅助治疗用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者，在现实世界中显示出良好的疗效。曲妥珠单抗联合吡咯替尼为新辅助治疗提供了HER2双重靶向治疗的新选择。但正如我们所看到的，应该注意并进行积极腹泻管理。
研究者说
新辅助治疗有了新的探索方向，其实对临床研究者和患者来说都是福音，希望通过这样一个研究平台，真正能把有价值的治疗策略带给患者，让患者利益最大化，这是所有医者努力的方向。新辅助治疗是HER2阳性乳腺癌的试金石。以吡咯替尼为基础的联合方案为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗增加了一个新的方案，尤其对于传统妥妥双靶治疗后疾病稳定或疾病进展的患者，为其再一次带来了病理完全缓解的机会。
在既往已经建立的抗HER2新辅助治疗的基础，我们看到在大小分子药物联合的基础上取得了非常好的总体病理完全缓解率、客观缓解率，这是个很好的临床决策的趋势，所有研究结果的产出终将推动吡咯替尼进入早期乳腺癌的指南推荐。HER2阳性乳腺癌临床治愈的起点，应该是由新辅助治疗开启的。大分子单抗以及大小分子联合方案都是重要的组成部分，也期待吡咯替尼未来总生存数据的产生及随着方案选择的增加，使更多患者能从中获益。
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周军
主任医师、硕士研究生导师、教授（兼职）
江苏省连云港市第一人民医院肿瘤外科负责人（原甲乳外科、乳腺外科、普外科科主任），住院医师规范化培训外科专业基地主任
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国研究型医院乳腺疾病专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺癌多学科诊疗（MDT）学组常务委员
江苏省医学会肿瘤专业委员会委员、常委
江苏省医学会外科学分会甲状腺外科学组副组长
江苏省医学会外科学分会乳腺外科学组委员
江苏省医学会肿瘤分会头颈肿瘤专业组委员
江苏省医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组委员
江苏省医师协会微无创医学专业委员会第一届委员会甲状腺学组副组长
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会理事
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会常务委员
江苏省研究型医院学会甲状腺专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专业委员会常务委员
江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会第一届委员会委员
江苏省妇幼健康重点学科乳腺病专业学科带头人
江苏省社会办医疗机构协会甲状腺、乳腺专委会副主任委员
江苏省老年医学会健康教育及健康促进专业委员会常务委员
长江三角肿瘤专科联盟理事
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）资深专家成员
国家癌症质控中心乳腺癌专委会—乳腺癌多学科山海联盟城市执行主席（江苏）
徐州淮海地区肿瘤防治联盟乳腺病专业委员会名誉主任委员
连云港市中西医结合协会理事会常务理事
连云港市医学会/医师协会乳腺、甲状腺、内分泌外科学组组长
连云港市“科教强卫工程”医学创新团队学术带头人
连云港肿瘤放疗联盟、精准医学专家委员会副主任委员
《中国肿瘤外科杂志》编委
江苏省卫生高级专业技术资格评审专家库成员
连云港市第一人民医院乳腺癌MDT组长
连云港市第一人民医院甲状腺结节及甲状腺癌MDT组长
连云港市第一人民医院优秀医院管理者
中国农工民主党江苏省第十三次代表大会代表
连云港市十一、十二、十三届政协委员，十二届政协常委，十三届政协科教文卫体工作委员会委员
曾任
江苏省连云港市第一人民医院甲乳外科科主任
江苏省医学会外科学分会委员
江苏省医学会化疗专业委员会乳腺癌学组委员
江苏省抗癌协会首届胃癌专业委员会委员
江苏省中西医结合学会外科分会常务委员、副主任委员
江苏省中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员
连云港市医学会/医师协会肿瘤学分会副主任委员
连云港市抗癌协会副理事长
连云港市第五期“521工程”第二层次培养对象
连云港市第一人民医院乳腺疾病（癌）防治中心常务副主任
中国农工民主党市一院基层委员会主任委员
多次获“优秀市政协委员”、“省、市级优秀农工党党员”、“优秀教师”、“优秀研究生指导老师”称号
▌专家门诊时间及地点：
周一、周三全天、周六上午
市一院高新院区1号楼2楼B4区甲乳中心
甲乳外科专家及高级专家门诊、乳腺癌及甲状腺癌综合门诊，周一下午市一院乳腺癌及甲状腺癌MDT门诊（预约）
汪瑞
副主任医师
江苏省连云港市第一人民医院肿瘤外科甲乳外科专业负责人
普通外科甲乳专业教研组组长、院教学督导组成员
江苏省医师协会外科分会乳腺外科学组委员
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会青年委员
江苏省社会办医疗协会甲乳专委会委员
连云港市医学会/医师协会外科学分会乳腺、甲状腺和内分泌学组委员兼秘书
获新技术引进奖2项，承担院控、先进标志性技术3项
京公网安备 11010502033352号