循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是指坏死或凋亡的肿瘤细胞释放到血液循环中的游离DNA片段，可以携带肿瘤特异性或相关的基因改变信息。作为一种液体活检手段，ctDNA具有微创获取血液样本、克服肿瘤内异质性及发现潜在耐药机制或新靶点等优点，在近年来受到了广泛关注和应用。河北医科大学第四医院刘运江教授团队利用ctDNA监测新辅助治疗乳腺癌患者疾病进展并预测预后的一项研究，被2023年SABCS大会（SABCS 2023）收录，并进行了壁报展示，本文特进行介绍。
编者按：循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是指坏死或凋亡的肿瘤细胞释放到血液循环中的游离DNA片段，可以携带肿瘤特异性或相关的基因改变信息。作为一种液体活检手段，ctDNA具有微创获取血液样本、克服肿瘤内异质性及发现潜在耐药机制或新靶点等优点，在近年来受到了广泛关注和应用。河北医科大学第四医院刘运江教授团队利用ctDNA监测新辅助治疗乳腺癌患者疾病进展并预测预后的一项研究，被2023年SABCS大会（SABCS 2023）收录，并进行了壁报展示，本文特进行介绍。
摘要号：PO2-15-02
题目：个性化循环肿瘤DNA（ctDNA）监测可以早期识别接受新辅助治疗的乳腺癌患者疾病进展并预测预后
Personalized circulating tumor DNA(ctDNA)monitoring can early identify disease progression and predict prognosis in patients with breast cancer undergoing neoadjuvant therapy
研究背景
早期、局部晚期乳腺癌患者可以从新辅助治疗中获益。在新辅助治疗后，达到病理完全缓解（pCR）的患者与残留病灶患者相比，转移性复发和死亡的风险显著降低。循环肿瘤DNA（ctDNA）分析提供了一种非侵入性的方法来评估治疗期间的肿瘤负荷。虽然已经报道了一些关于ctDNA在乳腺癌新辅助治疗（NAT）中应用的数据，但在国内缺乏关于新辅助疗效和预后预测价值的研究，特别是使用肿瘤个性化ctDNA监测模式。本研究旨在探讨ctDNA在乳腺癌新辅助治疗（NAT）疗效评估中的应用价值。
研究方法
为了探讨ctDNA变化在乳腺癌新辅助治疗中的临床意义，我们对19例乳腺癌患者（ⅡA-ⅢB期）新辅助治疗前、中、后进行了一系列个性化的ctDNA分析。肿瘤组织样本用于全外显子组测序（WES），我们为每位患者选择了20-40个特异性位点，以确保个体ctDNA检测的特异性和敏感性。同时采集血样进行ctDNA检测。实验是在OrigiMed实验室进行的，该实验室由美国病理学家学院认可，并根据临床实验室改进修正案获得认证。
研究结果
选择2022年6月至2023年5月在河北医科大学第四医院乳房中心就诊的乳腺癌患者19例，其中HER2阴性6例，HER2阳性13例。患者的平均年龄为53岁（28～64岁）。通过WES发现，78.5%（3377/4303）的突变基因是每个患者独有的。此外，96.1%（637/663）的肿瘤相关SNV是VUS变异体。这些发现表明，在乳腺癌中，肿瘤个体的ctDNA监测比基于已知的通用ctDNA监测更有效。其中84%（16/19）患者完成基线采血，63%（12/19）患者完成NAT后采血，42%（8/12）患者完成手术后采血。入组患者基线ctDNA阳性率为100%，基线ctDNA变异等位基因频率与T期和N期显著相关（P＜0.01），这表明设计一个基于穿刺样本的panel用于ctDNA分析具有可行性。在Ⅱ期患者中，患者术前即NAT治疗结束后阳性率为0%，术后阳性率为0%。Ⅲ期患者NAT后术前阳性率为38%（3/8），术后阳性率为75%（3/4）。NAT治疗后患者术前ctDNA的检测与术后的ctDNA值相关。
NAT治疗后术后有68%（13/19）的患者达到了pCR，在达到pCR的患者中，有9人在新辅助治疗1周期后ctDNA由基线阳性转阴并持续至术前，有3人在治疗3～4个周期后ctDNA状态转阴并持续至术前，表明NAT期间ctDNA由阳转阴的状态与达到病理完全应答（pCR）显著相关，并有显著的预测价值。但由于目前入组整体样本量较小，统计学意义的差异有待进一步分析。此外，在84%的患者中，ctDNA的动态变化与影像表现一致，表明ctDNA与疾病进展之间存在相关性。然而，有3例患者根据影像学评估显示部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），但ctDNA等位基因频率增加。需要进一步的随访来确定ctDNA等位基因频率的增加是否预示着转移。
1例56岁HER2阴性的ⅢC期乳腺癌患者，在NAT治疗期间出现持续的ctDNA阳性，治疗期间影像学评估显示疾病进展，在影像学检测前18天ctDNA出现了等位基因频率增加。在手术切除肿瘤后，病理检查显示HER2状态由阴性变为阳性。肿瘤组织外显子测序显示，该患者有HER2外显子20插入突变G778-P780dup。术后患者进一步接受了辅助化疗和HER2靶向治疗，ctDNA状态再次由阳性转变为了阴性，该患者目前疾病已经稳定了近9个月。1例29岁的HER2阳性IIIA期乳腺癌患者接受了8个周期的NAT治疗。由于药物不耐受，在前4个周期中多次中断治疗，ctDNA持续保持阳性。在第5个周期修改治疗方案后，直到患者接受手术时，ctDNA值均为阴性，术后病理检查显示达到pCR。
研究结论
我们的研究结果发现乳腺癌中约78.5%的突变基因是个体特有的，ctDNA等位基因频率与肿瘤分期显著相关，这表明基于肿瘤信息的个体化ctDNA监测比基于小组的ctDNA（一组预定义的癌症相关基因）监测更有效。此外，我们发现NAT治疗后患者手术前后的ctDNA值可能存在相关性，提示术前ctDNA值阳性的患者可能受益于强化治疗。更重要的是，ctDNA的动态变化与影像学结果密切相关，并对新辅助治疗疗效有很好的预测价值，且其无创性更适合于一个治疗周期内的多次监测，并能够及早发现疾病进展并指导治疗改进。
刘运江教授
博士、二级教授、博士生导师
河北省中青年突贡专家
河北省重点学科外科学（A类领先）学科带头人河北省肿瘤微环境与耐药重点实验室主任
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会外科分会乳腺学组委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委
河北省抗癌协会副理事长兼秘书长
河北省肿瘤防治联合会执行主席
河北省数理医学会学会会长
京公网安备 11010502033352号