三阴性乳腺癌是一种生物学恶性程度高且缺乏可靠治疗靶点的乳腺癌类型，一直是治疗难点。近年来，新一代抗体偶联药物（ADC）DS8201（T-DXd）的问世为HER2低表达三阴性乳腺癌患者提供了治疗的希望。然而，HER2低表达三阴性乳腺癌内部是否存在不同的分子特征目前尚不清楚，同时基于这些特征的DS8201相关精准化治疗决策的理论依据也缺乏。近日，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队在美国临床研究协会期刊JCI insight上发表了一项题为“Multiomics of HER2-low triple-negative breast cancer identifies a receptor tyrosine kinase–relevant subgroup with therapeutic prospects”的研究，揭示了HER2低表达三阴性乳腺癌的分子特征，并探索了该亚型乳腺癌的治疗策略，进一步提示了DS8201的精准化应用决策。在近期举行的第十八届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）期间，本刊特邀余科达教授深入解读这项研究结果及临床意义。
编者按：三阴性乳腺癌是一种生物学恶性程度高且缺乏可靠治疗靶点的乳腺癌类型，一直是治疗难点。近年来，新一代抗体偶联药物（ADC）DS8201（T-DXd）的问世为HER2低表达三阴性乳腺癌患者提供了治疗的希望。然而，HER2低表达三阴性乳腺癌内部是否存在不同的分子特征目前尚不清楚，同时基于这些特征的DS8201相关精准化治疗决策的理论依据也缺乏。近日，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队在美国临床研究协会期刊JCI insight上发表了一项题为“Multiomics of HER2-low triple-negative breast cancer identifies a receptor tyrosine kinase–relevant subgroup with therapeutic prospects”的研究，揭示了HER2低表达三阴性乳腺癌的分子特征，并探索了该亚型乳腺癌的治疗策略，进一步提示了DS8201的精准化应用决策。在近期举行的第十八届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）期间，本刊特邀余科达教授深入解读这项研究结果及临床意义。
01
肿瘤瞭望：您最新的一项研究揭示了HER2低表达三阴性乳腺癌的分子特征，能否为我们介绍下具体有哪些分型呢？
余科达教授：HER2低表达乳腺癌是一种复杂且多样的疾病，大体可分为激素受体（ER）阳性和激素受体阴性的HER2低表达乳腺癌，其中ER-/HER2低表达乳腺癌（即HER2低表达三阴性乳腺癌）传统上被归入三阴性乳腺癌，除化疗外，治疗策略还包括近年来的新型ADC药物DS8201，但整体预后相对更差，其治疗尤其具有挑战性。
为了更深入地理解HER2低表达三阴性乳腺癌，并寻找更有效的治疗方法，我们进行了深入的分子分型研究，旨在结合多组学分析确定各亚组间分子特征及潜在治疗策略。通过多组学分析，我们确定了三个主要的亚型：基底样（BSL）亚型：这一亚型与经典的三阴性乳腺癌有相似之处，它们都表现出基底样细胞的特征；间充质干细胞样（MSL）亚型：这一亚型在三阴性乳腺癌中较为常见，其特征与间充质干细胞相似；酪氨酸激酶相关（TKR）亚型：这一亚型在以往的研究中经常被忽视，但我们的研究发现，该亚型的HER2信号通路高度表达，并且HER2通路被激活。
我们的研究发现，TKR亚型具有独特的生物学特性。TKR亚型本身具备一定的HER2信号通路，其不仅存在于HER2低表达三阴性乳腺癌中，同样也存在于HR阳性的HER2低表达乳腺癌样本中；并且无论HR状态如何，HER2信号通路的经典下游——MAPK信号通路均可以在TKR亚组中被激活。这为使用小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）提供了理论依据。更为重要的是，我们发现拉帕替尼和图卡替尼等TKI药物在治疗过程中能够上调HER2的表达，这为后续的DS8201治疗提供了理想的靶点。
这些发现为HER2低表达乳腺癌的未来治疗提供了方向和可行性。首先，研究结果进一步揭示了HER2低表达乳腺癌内部的复杂性，表明不同的亚型可能需要不同的治疗方法。其次，研究结果表明，针对TKR亚型的HER2低表达乳腺癌，一种潜在的治疗策略是先使用TKI药物抑制HER2内部的小通路并导致HER2的表达增加，然后再使用DS8201等ADC药物进行后续的强化治疗。这种序贯治疗方法有望为TKR亚型的HER2低表达乳腺癌患者提供更有效的治疗选择。这些发现还需要在人体和动物模型中进行进一步的研究和验证。我们期待这些努力能够最终转化为临床实践的改进，为乳腺癌患者带来更好的预后和生活质量。
02
肿瘤瞭望：您认为这项研究结果对于推动该亚型的精准治疗决策具有怎样的意义？
余科达教授：我们进行这项研究的目的并不是为了简单地对乳腺癌进行分型，而是为了更精准地指导治疗决策。我们反对将所有乳腺癌分成五花八门，因为每个分类只是分类本身，并不一定具备革命性的治疗价值。然而，对于HER2低表达的三阴性乳腺癌，我们发现它重复了之前发现的基底样型和干细胞亚型，这两种类型一直是治疗的难点和决策点，需要进一步去探索新的治疗靶点。因此，通过分型可以为我们的决策提供更好的努力方向。此外，我们还发现，即使是HER2低表达的经典三阴性乳腺癌，其HER2信号通路仍然是持续存在或具有一定表达量的。通过调控和阻滞信号通路或反馈性促进HER2表达上调，我们可以让抗HER2治疗发挥更大的作用。总之，我们的研究并不是为了简单地分类乳腺癌，而是为了更精准地指导治疗决策。通过分型可以为治疗提供更好的努力方向和靶点，从而为患者提供更有效的治疗方案。
03
肿瘤瞭望：您参加了中国乳腺癌临床实践争议与共识病理领域的讨论，您认为共识可能会有哪些改变？
余科达教授：在3C高峰论坛上，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组发布了中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）。然而，在已更新的领域中，我们仍面临一些尚未解决的问题和无法给出明确回复的问题。因此，共识主要集中在那些具有临床价值但缺乏充足临床依据的科学问题和临床问题上，并尝试提出一些共识性的观点。在病理领域，我们提出了一些重要的研究方向。例如，对于三阴性乳腺癌的免疫治疗标记PD-L1是否需要进行检测、HER2低表达概念是否需要提出、不同实验室和病理室之间的报告规范性是否需要统一等。这些问题虽然可能不会彻底改变整个领域，但每一个小点的改变都将有助于规范过去的病理领域报告共识，并为未来的病理研究提供更好的参考。我们相信，通过不断的努力和改进，我们可以为乳腺癌的诊断和治疗提供更准确、更有效的指导。
余科达教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学教授，主任医师，博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家杰青（2023）、国家优青（2017）
并获得上海市科研创新计划重大项目、优秀学术带头人、曙光人才计划等项目资助
获上海市卫生系统最高奖银蛇奖、明治乳业生命科学奖、复旦大学最高奖校长奖等
任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员兼秘书长、中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组秘书、中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员、中国抗癌协会青年理事会理事等。
京公网安备 11010502033352号