编者按：临床诊疗格局的变迁往往伴随着不同观念的碰撞，为了让所有观点充分表达，推动HR+乳腺癌诊疗规范化发展，肿瘤瞭望特别开辟《观点》系列栏目，每月29，1期一会，聚焦全球HR+乳腺癌前沿进展及热点问题，从理论、实践等方面多视角综合呈现精彩的临床经验与诊疗见解，以针锋相对的观点碰撞为乳腺癌诊疗开辟新境，引领未来！

 

2024年4月29日晚19:00，第3期《观点》精彩上线，总观看数达14460人次。本期会议由浙江省肿瘤医院王晓稼教授担任主席，广东省人民医院廖宁教授主持讨论，解放军总医院第五医学中心王涛教授报告了PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）抑制剂的最新研究进展，复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）宋传贵教授则对《PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂治疗乳腺癌临床专家共识（2024版）》（以下简称《专家共识》）的更新要点进行解读。与会专家基于循证医学证据的更新，为HR+乳腺癌的精准治疗带来了更多精彩观点的碰撞。

 

 

会议主席王晓稼教授在开场中指出，PI3K-AKT-mTOR通路是乳腺癌中最常激活的通路之一，也是导致内分泌治疗耐药的重要原因。近年来，涌现了众多针对该通路的新型靶向治疗，例如Alpelisib、Inavolisib等PI3K抑制剂，以及AKT抑制剂Capivasertib。鉴于这些新型靶向药物已经对国内外临床实践产生影响，那么如何优化PI3K-AKT-mTOR通路的靶向治疗，成为HR+晚期乳腺癌的当下热点。

 

靶向于PI3K-AKT-mTOR通路的精准治疗仍存在诸多挑战，如选择恰当的生物标志物、管理毒副作用和克服耐药性等。在当前的PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂中，Alpelisib仅批准用于PIK3CA突变人群，对PTEN缺失患者无效；而Capivasertib获益人群更广泛，可用于PIK3CA突变、AKT突变和PTEN缺失患者。王晓稼教授还对未来PI3K-AKT-mTOR通路的新治疗策略进行展望，包括早期辅助治疗和新辅助治疗；在CDK4/6抑制剂加内分泌治疗(CDK4/6i＋ET)的标准治疗基础上联合PI3K-AKT-mTOR通路的“三联治疗”策略；PI3K-mTOR双重抑制剂的研发以及PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂的用药线序和耐药后的治疗策略等。

 

 

在主席开场致辞后，廖宁教授则主持了每个专题报告后的讨论，包括PAM通路改变在HR+晚期乳腺癌治疗中的价值和CAPItello­291研究对临床实践的影响，以及PAM通路突变的检测时机和未来治疗模式等。专家们一致强调了PAM通路改变在HR+乳腺癌内分泌治疗耐药中发挥的重要作用，基于PAM通路改变的个体化治疗决策，有望逆转内分泌耐药甚至挑战CDK4/6i的一线治疗地位。在临床实践中，也应当将PI3K-AKT-mTOR通路的检测时机尽量提前，一旦诊断转移性疾病即可进行检测；而且除了转移灶以外，原发灶存档组织乃至液体活检也可用于突变检测。

 

 

 

王涛教授指出，CDK4/6i＋ET是HR+晚期乳腺癌一线标准治疗，但其失败后尚无标准治疗方案推荐。PI3K-AKT-mTOR通路异常是导致CDK4/6i+ET耐药的重要机制之一，其中AKT是该通路的中心关键节点，由上游PI3K催化PIP2磷酸化生成PIP3而激活，下游则可激活包括mTOR在内的多种底物；此外，PTEN通过促进PIP3脱磷酸而发挥抑制PI3K激活作用。在中国人群中，PI3K-AKT-mTOR通路突变率约为62.8%，高于欧美人群(～40%)；其中PIK3CA突变最为常见，在欧美和中国人群中分别约占35%和44%，另有5%～15%的患者为AKT突变或PTEN丢失。已有研究显示，携带PIK3CA突变、PIK3CA/AKT1共突变、PTEN缺失的乳腺癌患者与更差的预后相关。因此，亟须开发针对PI3K-AKT-mTOR通路的新型治疗药物。

 

近年来，PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂涌现了不少潜力“新星”。首先是Capivasertib作为全球首创(first-in-class)的AKT抑制剂(AKTi)，经过全球3期CAPItello-291研究证实，对于CDK4/6i或ET经治失败的晚期HR+乳腺癌患者，Capivasertib＋氟维司群相较于单独使用氟维司群可显著改善全体人群(7.2 vs 3.6个月，HR 0.60，P＜0.001)和AKT通路异常患者(7.3 vs 3.1个月，HR 0.50，P＜0.001)的无进展生存期(PFS)；且总生存期(OS)也有获益趋势；中国队列也显示相似或更好的获益趋势；在安全性方面，Capivasertib组的停药率仅为13%，高血糖(2.3%)和口腔炎(2.0%)等受关注的≥3级不良事件(AE)发生率较低，常见AE以临床处理相对简单、成熟的腹泻和皮疹为主。基于该研究，2024年V2版NCCN指南、2024年的ASCO快速推荐更新、2024年CACA-CBCS指南和CSCO BC指南等国内外权威指南均将Capivasertib作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗推荐。

 

 

在PI3K抑制剂(PI3Ki)方面，尚缺乏CDK4/6i进展后的大型3期研究(BYLieve研究仅为多队列单臂2期研究)，但选择性PI3Kα抑制剂Inavolisib联合CDK4/6i+ET用于HR+晚期乳腺癌一线治疗的INAVO120研究已取得阳性结果，Inavolisib组相较对照组可显著改善患者PFS(15.0 vs 7.3个月;HR 0.43，P＜0.0001)。实际上，该研究入组患者为辅助治疗快速进展（辅助治疗完成后12个月内或治疗期间发生进展）的内分泌耐药患者，且未涵盖AKT突变或PTEN缺失等其他PAM通路变异患者；另一方面，Inavolisib＋CDK4/6i＋ET的三药联合同时带来了较高的毒副作用，≥3级AE发生率高达92%，以中性粒细胞减少(80.2%)和血小板减少(14.2%)等血液毒性为主，而且高血糖(5.6%)和口腔炎(5.6%)也有一定的发生率。此外，泛PI3K/mTOR抑制剂也是当前研发热点之一，Gedatolisib的1b期研究初步显示其具有积极的抗肿瘤活性，且同时探讨了Gedatolisib+CDK4/6i+ET间歇性治疗方案的可行性。目前，Gedatolisib治疗HR+晚期乳腺癌的相关3期研究已经启动。

 

王涛教授最后分享了PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂应用的相关热点话题，包括生物标志物的选择、突变检测方法、毒副作用管理以及联合治疗方案的探索等；详细介绍了目前国内外已经获批的治疗方案、相应突变的检测平台和方法，以及最新的对PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂安全性管理策略的指南共识等。

 

 

 

PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的作用日益显著，在2022年，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会等组织专家共同编写了《PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》。随着循证医学证据不断丰富，2024版《专家共识》的更新工作已经启动。

 

宋传贵教授回顾了近期最新的循证医学证据，主要是CAPItello-291、INAVO120两项3期研究取得的突破性进展。CAPItello-291研究主要针对二线治疗人群，Capivasertib+氟维司群可相较于氟维司群显著改善全体人群和AKT通路改变人群的PFS。目前美国FDA已经批准Capivasertib的相关适应症，中国CDE则已受理其上市申请，NCCN、ASCO、CBCS、CSCO-BC等国内外权威指南也做出相应更新，将其纳入二线治疗推荐；INAVO120研究则主要针对携带PIK3CA突变患者的一线治疗，在CDK4/6i+ET基础上联合Inavolisib可显著改善PFS，目前中国CDE已授予其突破性治疗品种。

 

 

新版《专家共识》将在以下几方面进行更新：

 

(1)在新药及其适用人群中，基于CAPItello-291研究，新增Capivasertib+氟维司群用于PIK3CA/AKT1/PTEN突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗；基于INOVA120研究，新增Inavolisib+CDK4/6i+氟维司群用于PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。

 

(2)基于CAPItello-291研究，将更新PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测规范，包括检测样本、方法、位点等。

 

(3)由于治疗药物的增加，新版指南将不再根据药物总结不良反应，而是按照不良反应类型归类汇总。

 

 

 

王晓稼教授最后总结道，PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂是一条全新的赛道，涌现了众多新型靶向治疗，且疗效和安全性相较以往有显著提升；未来将会有更多针对该通路的新型靶向药物走进临床实践，我们需要加快与之相适应的检测规范，扫清“精准治疗、检测先行”的最后一公里障碍。在没有特别明确的检测panel或治疗推荐的情况下，也可开展更多科学研究以及鼓励患者参加临床试验。相信在PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂的发展推动下，HR+乳腺癌的治疗策略将会迎来更多变革。

 

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