编者按：DESTINY-Breast03（DB-03）研究首次报道于2021年ESMO大会，在过去3年时间的报道中，OS数据仍然保持“未达到（NE）”，使临床医生对其充满期待。2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）于近日在美国芝加哥举行，DB-03研究的OS结果终于揭开面纱，T-DXd组的中位OS长达52.6个月，意味着有非常多的患者在二线治疗中也可获得5年长生存。此外，多项临床试验的荟萃分析或汇总分析，以及各地的真实世界研究，均验证了T-DXd二线治疗的疗效和安全性，以及在脑转移疾病中有良好的全身控制效果。《肿瘤瞭望》特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）陈占红教授分享这些研究进展如下。

 

 

3期DB-03研究是乳腺癌抗HER2治疗研究历史的重要篇章之一，T-DXd成功挑战T-DM1成为HER2+ABC二线治疗的新标准。既往报道中位随访约28个月的数据显示，T-DXd可相较于T-DM1显著改善无进展生存期（PFS：28.8 vs.6.8个月；HR 0.33，P＜0.0001）和总生存期（OS：NE vs.NE，HR 0.64，P=0.0037），其中两组患者的OS仍未达到^[1-2]。本次ASCO大会报道更长随访的OS结果^[3]。

 

截至2023年11月20日，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为43.0个月和35.4个月。T-DXd组和T-DM1组分别有110例（42.1%）和126例（47.9%）死亡事件，中位OS分别为52.6个月和42.7个月，T-DXd组的死亡风险显著降低27%（HR 0.73）；两组的36个月OS率分别为67.6%和55.7%。更新的PFS数据则显示，T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为29.0个月和7.2个月；24个月PFS率分别为55.8%和20.6%；两组的中位第二次无进展生存期（PFS2）则分别为45.2个月和23.1个月。在疗效方面，T-DXd组和T-DM1组的确认客观缓解率（ORR）分别为78.9%和36.9%，中位持续治疗缓解时间（DoR）分别为30.5个月和17.0个月。

 

△总生存K-M曲线

 

△疗效和无进展生存K-M曲线

 

在安全性方面，T-DXd组和T-DM1组的中位治疗持续时间为18.2个月和6.9个月，治疗期间不良事件（TEAEs）发生率与既往报道一致，两组的≥3级TEAEs发生率分别为58.0%和52.1%，严重TEAEs发生率分别为27.6%和22.6%。T-DXd组有16.7%的患者发生任何级别的药物相关间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p），自上一次随访以来，仅增加了4例新事件，且均为2级；T-DM1组的任何疾病药物相关ILD/p发生率则为3.4%，自上次随访以来新增1例1级事件；两组均未发生4级或5级事件。

 

△总体安全性汇总

 

DB-03研究的更长随访数据显示，T-DXd二线治疗的中位OS长达52.6个月，已接近5年生存以及一线治疗CLEOPATRA研究的中位生存（57.1个月），这意味这有不少患者即使在晚期二线治疗情况下仍有可能获得“慢病化管理”的长期生存，长达45.2个月的PFS2也提示T-DXd治疗的获益效应较长，患者可以长期维持无疾病进展的高质量长期生存；而且随着药物暴露时间的延长以及随访时间的延长，T-DXd的ILD/p风险非常稳定可控，仅增加了4例2级事件。

 

 

从上述DB-03研究更新的数据可见，T-DXd二线治疗的ORR高达78.9%，是T-DM1组的两倍多。疗效的提升和持续可能是转化为生存获益的重要因素。本次大会报道的一项研究对DB-01、DB-02、DB-03三项T-DXd治疗HER2+ABC的临床试验进行ORR的汇总分析^[4]。这些研究中，DB-01的既往中位治疗线数达6，DB-02研究主要针对T-DM1失败的三线治疗人群。

 

研究结果显示，对于完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定/进展性疾病（SD/PD）的患者，T-DXd治疗的中位持续时间分别为27.4个月、14.0个月和6.2个月。在DB-01、02或03研究T-DXd治疗834例可评估患者中，共有125例（15.0%）CR，477例（57.2%）PR，232例（27.8%）SD/PD。CR患者接受过中位2线的既往治疗，而PR或SD/PD患者为中位3线。与PR或SD/PD患者相比，CR患者的PFS和OS结果更有利，CR、PR、SD/PD患者的中位PFS分别为NE、21.8个月和8.4个月；中位OS分别为NE、40.5个月和23.6个月。

 

△根据最佳疗效分层的PFS和OS

 

T-DXd疗效好的患者，在安全性方面也表现更好，与PR或SD/PD患者相比，CR患者的药物相关TEAEs发生率（8.0%vs.12.4%vs.15.5%），导致停药的药物相关TEAEs发生率（14.4%vs.17.8%vs.16.8%），以及经裁定的药物相关ILD/p发生率（8.8%[0例死亡]vs.15.1%[2例死亡]vs.11.6%[5例死亡]）在数值上均更低，且首次ILD发作的中位时间更长（461天vs.211天vs.125天）。这项汇总分析的结果表明，接受T-DXd治疗而持续缓解的患者，尤其是达到CR的患者，不仅能够转化为PFS和OS生存获益，而且治疗安全性更加长期可控。

 

△根据最佳疗效分层的安全性汇总

 

T-DXd已经进入临床实践，其在真实世界中的疗效和安全性表现如何？本次ASCO大会报道了一项来自美国的真实世界研究[5]，在包含300万例癌症患者的电子数据库中确认了315例接受二线治疗的HER2+ABC患者，其中241例（76.5%）接受了T-DXd治疗，74例（23.5%）接受了T-DM1治疗，治疗开始时中位年龄为62.5岁。T-DXd组和T-DM1组患者的中位至下次治疗时间（TTNT）分别为19.0个月和9.2个月（P＜0.01）；中位OS均未达到，T-DXd组和T-DM1组的死亡率分别为13.3%和14.9%，1年后仍在持续治疗的患者比例则分别为66%和38.9%（95%CI，25.2%至52.4%）（P＜0.01）。这一基于大样本电子病历的真实世界研究与临床试验一样，再次证明了T-DXd二线治疗优于T-DM1。

 

 

由于血脑屏障的阻隔，脑转移或中枢神经系统（CNS）是许多大分子药物治疗的“禁区”。然而，T-DXd等新型ADC具有更高的药物抗体比（DAR）以及抗肿瘤“旁观者效应”，使其在脑转移病灶的控制中也展现了积极的疗效，例如DB-03研究中基线脑转移患者T-DXd治疗也有PFS（HR 0.25）获益。

 

本次ASCO大会报道的一项荟萃分析[6]，共纳入12项研究（7项临床试验和5项回顾性研究），包括377例T-DXd和86例对照治疗（1项T-DM1研究和2项化疗研究）的脑转移患者，T-DXd组患者的CNS CR率（合并比例，PP）为4.8%，PR率为50.1%，SD率为28.9%，ORR（CR+PR）为60.9%；导致停药的不良事件和间质性肺炎的发生率分别为18%和14.5%。T-DXd组与对照组在事件/进展性疾病（PD）风险无显著差异（RR 0.96；95%CI：0.77~1.2，P=0.74，I²=0%），疾病控制率（DCR）（CR+PR+SD）也没有显著差异（OR 1.11，95%CI：0.63~1.96），P=0.64，I²=0%）。T-DXd组和对照组的PFS分别为14.1个月和4.3个月。

 

△T-DXd治疗脑转移萃分析中的疾病进展和疾病控制情况

 

另一项来自意大利的真实世界研究（DE-REAL）^[7]，回顾性分析了11个中心的143例HER2+乳腺癌患者资料，共获得39例接受T-DXd治疗的CNS转移患者。研究结果显示，总体颅内缓解率（iRR）为59%，中位颅内无进展生存期（iPFS）为15.6个月，全身无进展生存期（gPFS）为11.8个月，颅内疾病控制率（iDCR）为94.9%，颅内持续缓解时间（iDoR）为11.9个月，6个月和12个月的颅内临床获益率（iCBR）分别为69.2%和59%。颅内OS尚未达到，12个月OS率为76.6%。此外，与上述汇总分析相似的是，达到颅内缓解的患者预后更好，颅内缓解（CR/PR/SD）患者和非缓解（PD）患者的中位PFS分别为15.8个月和11.2个月（P＜0.001）。毒副反应与既往注册临床试验报告一致。

 

△颅内缓解和非缓解患者的PFS K-M曲线

 

无论是临床试验的荟萃分析，还是真实世界的数据总结，均显示T-DXd在脑转移HER2+ABC中的积极疗效，能够达到持久的颅内和颅外全身疾病控制。例如DE-REAL真实世界中，T-DXd治疗脑转移患者的ORR为59%，高于DB系列研究活动性和非活动性脑转移患者的45.2%和45.5%，真实世界的中位PFS为15.6个月，而DB系列研究活动性和非活动性脑转移患者则分别为12.3个月、18.5个月。

 

△T-DXd治疗脑转移的DE-REAL真实世界研究与DB系列研究活动性和非活动性脑转移汇总分析数据

 

 

本次ASCO大会更新报道了DB-03研究的OS结果显示，T-DXd用于HER2+晚期乳腺癌二线治疗的中位OS长达52.6个月，意味着将有非常多的HER2+晚期乳腺癌患者在二线治疗中也能够实现5年长生存。与此同时，基于临床试验的汇总分析或荟萃分析，以及来自各地的真实世界研究，也验证了T-DXd治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性，包括对脑转移疾病也有非常出色的全身控制效果。由此可见，T-DXd是当前临床实践中HER2+晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。期待未来其在晚期一线治疗、早期（新）辅助治疗领域也能带来更多突破性进展，进一步影响乳腺癌治疗格局。

 

参考文献：

 

[1]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022

 

[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

 

[3]Erika Hamilton，Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024;Abstract 1025

 

[4]Cristina Saura，et al.Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC)from DESTINY-Breast-01，-02，and-03.ASCO 2024;Abstract 1023

 

[5]Vikram C.Gorantla，et al.Real-world data comparison of time to next treatment for patients with HER2 positive metastatic breast cancer treated in the second line of therapy with fam-trastuzumab deruxtecan-nxki or ado-trastuzumab emtansine.ASCO 2024;Abstract e13025

 

[6]Prashanth Ashok Kumar，et al.A meta-analysis analyzing the efficacy of trastuzumab-deruxtecan(T-DXd)on central nervous system(CNS)disease in patients with metastatic breast cancer(mBC).ASCO 2024;Abstract e14012

 

[7]Andrea Botticelli，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with breast cancer with brain metastases:The DE-REAL study.ASCO 2024;Abstract 1032