编者按：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-局部晚期和转移性乳腺癌标准方案。在早期乳腺癌辅助治疗阶段，也已有CDK4/6抑制剂取得阳性结果并获批适应证。2024年ASCO大会公布了CDK4/6抑制剂辅助治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌中的多项进展。在近期举行的大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀深圳市人民医院胡泓教授、大连医科大学附属第二医院张扬教授、中南大学湘雅医院张克兢教授与辽宁省肿瘤医院魏云涛教授围绕CDK4/6抑制剂辅助治疗在HR+早期乳腺癌治疗中的研究进展进行了详细阐述和讨论。

 

胡泓教授：PENELOPE-B研究、PALLAS研究、monarchE研究以及NATALEE研究均对比CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的有效性。目前monarchE和NATALEE研究取得阳性结果，改变了早期HR+乳腺癌的临床实践。而PENELOPE-B及PALLAS研究结果均未显示统计学差异。

 

HR+/HER2-早期乳腺癌患者既往通常只能接受强化内分泌治疗或强化化疗，monarchE研究提供了新的治疗策略。在淋巴结阳性的HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者中，与内分泌治疗相比，2年阿贝西利(150 mg，每天2次)联合内分泌辅助治疗取得无浸润性肿瘤复发生存(iDFS)率显著获益。2023 ESMO大会上，monarchE研究发布里程碑5年数据，iDFS和无远处复发生存（DRFS）的绝对获益分别达到7.6%和6.7%。由于大多数iDFS事件为DRFS事件，DRFS也同样持续获益，阿贝西利将远处复发或死亡风险降低了32.5%。亚群治疗效果模式图（STEPP）分析显示，无论患者ER、PR或Ki-67表达水平如何，是ER+/PR+还是ER+/PR-亚型，阿贝西利联合治疗方案均可为其带来一致的iDFS获益，特别是在Ki-67≥20%亚组、ER阳性PR阴性的高危亚组中，iDFS相比对照组分别提高了9%和11.3%，使很大一部分高危患者获得更好的疗效。

 

NATALEE研究是另一个具有划时代意义的研究，旨在广泛的II-III期HR+/HER2早期乳腺癌人群中比较400mg瑞波西利联合内分泌治疗与单独内分泌治疗的疗效与安全性。截至第二次期中分析结果显示，相较于单用NSAI，瑞波西利+NSAI显著降低25%的侵袭性疾病、复发或死亡风险。瑞波西利+NSAI组3年无侵袭性疾病生存率为90.4%，而单用NSAI组为87.1%。瑞波西利组的远处转移/死亡风险显著降低26%，疾病复发/死亡风险显著降低28%。与monarchE研究相比，NATALEE研究额外纳入淋巴结阴性（N0）患者，在更广泛的人群中显示出卓越的疗效获益。

 

 

魏云涛教授：对于HR+/HER2-Ⅱ—Ⅲ期早期乳腺癌患者的复发风险研究，数据显示总体5年复发率在15%至30%之间，而10年复发率则高达20%至58%。其中，N0人群的5年和10年复发风险分别为约10%和20%。这些数据凸显了对于该部分患者实施强化治疗，特别是联合内分泌靶向治疗，以进一步降低复发风险、改善预后的重要性。

 

N0人群复发的原因可能更多地与肿瘤的异质性导致的内分泌耐药相关，而非像淋巴结受累的患者直接由淋巴结受累所引发。值得注意的是，真实世界中的复发率可能要高于临床研究所显示的数据。因此，对于N0人群进行内分泌强化治疗，包括改变治疗策略，与淋巴结阳性患者同样具有重要的临床价值和现实意义。

 

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中表现出色，对于早期乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗也取得了良好的疗效。NATALEE研究作为取得阳性结果的临床研究之一，其焦点并不完全在于延长内分泌治疗的时长，而是更侧重于在特定患者群体中实施强化治疗策略。N0亚组作为非预设亚组，包括T2N0（IIA期，伴G3或G2，Ki-67≥20%或高基因组风险）、T3N0（IIB期）和T4N0（IIIB期）患者，排除T1N0患者。从2024年ASCO大会报道的数据来看，试验组（瑞波西利联合内分泌治疗组）较对照组（单独内分泌治疗）在iDFS、DDF、DRFS方面均有提升，这些数据表明，对于N0人群，应用联合CDK4/6抑制剂强化治疗能够降低复发风险，进一步改善患者预后。

 

然而，对于患者选择有严格的界定，特别是N0亚组，要求为T2以上且满足特定条件，认为高危人群，尽管这与临床实践中对高复发风险的评定可能存在差异，但现有数据确实显示出降低复发风险的潜力，对临床具有重要的指导价值。此外，如何更精准的确定哪些患者能从中获得最大益处，仍需进一步的临床数据和研究支持，包括对生物标志物的判断和探索。这些工作将为临床提供更准确的指导，帮助医生制定更为精准的治疗方案。

 

 

张克兢教授：在2024年ASCO大会上，关于ctDNA检测在乳腺癌、泌尿上皮癌、肺癌和结直肠癌等多个癌种的研究公布了进展数据。特别是在乳腺癌领域，尽管ctDNA检测的治疗意义仍在探索阶段，但已有初步数据显示其在预测患者预后方面的潜力。

 

MonarchE研究的结果表明，结合内分泌强化治疗和CDK4/6抑制剂能显著改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的预后。然而，关于哪些人群最适宜接受这种强化治疗，目前仍缺乏明确的标志物分析。

 

为了探究ctDNA检测在MonarchE试验患者中的预后价值，研究者对特定患者亚组（n=1397）的样本进行了分析。与整体研究人群相比，该亚组的iDFS事件率更高（31%vs 18%）。其中，65%（n=910）的患者成功进行了ctDNA检测。值得注意的是，在基线期便能检测到ctDNA的患者仅占少数（70例）。

 

在这910例患者中，iDFS事件发生率达到27%。特别值得注意的是，ctDNA阳性的患者中有87%发生了iDFS事件，这一比例远高于ctDNA阴性的患者。这一发现提示，ctDNA检测阳性的患者预后较差，需要重点关注和治疗调整。ctDNA持续阳性的患者预后更差，iDFS甚至不到10%，而经治疗后转阴的患者预后稍好。此外，ctDNA阳性的患者更容易出现远处转移，而阴性患者则更可能出现局部复发。这表明ctDNA检测在预测患者转移风险方面具有一定价值。

 

然而，目前的研究并未揭示ctDNA阳性患者经CDK4/6抑制剂辅助强化治疗后转阴的比例。未来研究或许可以进一步探讨ctDNA检测在指导治疗决策方面的作用，以及是否需要结合其他治疗手段以改善患者的预后。

 

总的来说，ctDNA检测在乳腺癌患者预后预测方面展现出一定的临床应用价值，无论是三阴性乳腺癌，还是HR+乳腺癌。对于检测阳性的患者，需要更加积极和精准的治疗策略。随着研究的深入，我们期待能够更好地利用ctDNA检测来指导乳腺癌患者的治疗。

 

 

张扬教授：随着2024年ASCO大会上相关临床研究数据的公布，包括N0患者也被纳入CDK4/6抑制剂的治疗范围内，这进一步凸显了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的重要性。同时，随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，不良反应管理显得尤为重要。乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识(2022版)对给临床实践带来了更多的指导。

 

CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。为了确保患者的治疗效果和生活质量，临床医生需要在治疗初期与患者进行充分的沟通，提前告知可能出现的不良反应，并强调平稳度过头2到3个治疗周期的关键性。

 

对于血液学毒性，一般会在CDK4/6抑制剂每个周期治疗开始时、前两个周期治疗第15天以及有临床指征时给患者进行血液学检测。对于治疗期间出现的中性粒细胞减少，大多可通过暂停用药恢复骨髓功能。对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者，可以考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对症治疗。对于1~2级中性粒细胞减少，继续治疗，密切监测无需调整剂量；对于3级中性粒细胞减少，第1次出现可暂停用药，每周监测全血细胞计数，直至恢复至1~2级，以相同剂量开始下一周期治疗；如果多次出现无法耐受目前剂量，可暂停用药，每周监测全血细胞计数，直至恢复至1~2级，降低1个剂量梯度开始下一周期治疗。3级中性粒细胞减少合并发热或者4级中性粒细胞减少，暂停用药直至恢复至1~2级，可考虑G-CSF对症治疗降低1个剂量梯度开始下一周期。除中性粒细胞降低外，CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低，管理原则与中性粒细胞减少症类似，大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。大多数患者能平稳度过初期阶段，顺利接受后续治疗。

 

腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道不良反应。充足的患者宣教有助于腹泻管理，指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻症状并及时就医。轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，调整饮食，少吃多餐，避免刺激性食物。采用洛哌丁胺作为腹泻的标准治疗，一旦出现稀便即开始使用，或者采用其他止泻药物和益生菌等。

 

在少见的不良反应中，QT间期延长应引起高度警惕。患者若出现头晕、晕厥或心律失常等症状，应立即就医，因为这种情况可能导致严重的甚至致命的后果。

 

静脉血栓栓塞（VTE）是CDK4/6抑制剂治疗中的一个严重不良反应。在治疗过程中，应持续监测患者是否出现肺栓塞的症状和体征，如呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率加快等。一旦发现这些症状，我们会立即给予抗凝治疗，并考虑停药。在患者症状好转后重新评估治疗方案，可能包括减量或恢复原剂量用药。

 

除了上述不良反应外，部分患者还可能出现其他不明显的反应，通过适当的对症处理，大多数都能得到改善。

 

值得注意的是，CDK4/6抑制剂的使用人群中包含大量老年患者。这部分患者发生不良反应，尤其是3至4级不良反应的风险可能更高。特别是血栓风险和间质性肺炎等不良反应，可能对老年患者的生活质量产生更大的影响。因此，在未来的治疗过程中需要对这部分患者给予更多的关注。