编者按：2024年8月2日-4日，由中国癌症基金会、北京乳腺病防治学会主办第七届肿瘤精准诊疗暨第十届乳腺癌个体化治疗大会（COMB）在北京盛大举行，汇聚了中国乳腺癌领域个体化精准治疗进展，为乳腺领域推广新理念、发展新技术、创用新模式提供了广阔的舞台。随着近年来乳腺癌精准治疗的发展，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、免疫治疗药物、抗体偶联药物（ADC）等不断改善乳腺癌患者生存获益。“肿瘤瞭望”特别采访福建省立医院叶松青教授，分享当下早期乳腺癌精准治疗新药发展格局与动向。

 

叶松青教授：目前，基因检测在我国乳腺癌治疗领域的应用越来越多，可以为乳腺癌患者提供个体化精准治疗指导。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（《CSCO BC指南》）、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（《CBCS指南》）均推荐了基因检测的临床应用，包括21基因（Oncotype DX^®）、70基因（MammaPrint^®）、28基因（RecurIndex^®）、12基因（EndoPredict^®）、PAM50等。

 

基因检测不仅可以评估患者复发风险，以指导后续治疗，有的还可判断预后。在NATALEE研究中，入组更宽泛的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，其中患者为Ⅱa期（T2N0），虽临床低危、若Oncotype DX^®检测为高风险的，也可考虑使用瑞波西利的强化辅助治疗。由此可见，基因检测不但对后续是否豁免化疗，对辅助强化治疗等策略优化都具有指导意义。

 

在当前我国的临床实践中，基因检测的应用也存在一些问题和挑战。举例而言，各地基因检测中心/平台的检测标准、规范化水平不一致，值得关注；基因检测的费用成本等是否能纳入医保覆盖也需要讨论；在国外基因检测的应用已经非常普遍，在国内的普及性仍待改善，比如国内的21基因检测产品并非原研产品，可及性不足。

 

叶松青教授：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在乳腺癌的应用已经从晚期走到了早期。哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利包括国产的达尔西利都在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗方面开展了临床研究，其中monarchE和NATALEE两项研究在辅助治疗中取得了阳性结果。基于此，《CSCO BC》等指南建议对于淋巴结≥4枚阳性、或1-3个阳性且伴有风险因素患者，推荐使用阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（AI），且获批相应适应症。瑞波西利在NATALEE研究中纳入了更宽泛的人群，不但淋巴结阳性人群，也纳入了部分淋巴结阴性伴高危因素等患者，也都取得了很好的阳性数据，但关键的是我们如何筛选出可以在CDK4/6i治疗中真正更大获益的人群。是不是有生物标志物可以指导CDK4/6i更精准地应用，是未来需要进一步探索的。

 

在治疗疗程方面，阿贝西利持续用药时间为2年，瑞波西利为3年。由于NATALEE研究入组人群较monarchE研究风险更低，患者复发高峰可能更为靠后，因此更长时间的CDK4/6i治疗可以更好地覆盖潜在复发人群，从而在相对低危的患者中更容易取得阳性结果。再者，更长时间的CDK4/6i治疗也会对肿瘤细胞产生更长久的抑制，从而使之产生不可逆的衰老，有更好的抗肿瘤治疗效果。

 

除了人群的选择、疗程的应用，CDK4/6i的不良反应管理也非常重要。阿贝西利应用中的腹泻，瑞波西利应用中的心脏毒性、肝毒性等都需要大家特别关注。此外，做好患者教育也是管理不良反应中需要重视的工作。

叶松青教授：免疫治疗已经走入了乳腺癌治疗领域。对于早期三阴性乳腺癌，KEYNOTE-522研究显示免疫新辅助治疗取得了病理完全缓解（pCR）、无事件生存期（EFS）改善的双阳性结果，成为三阴性乳腺癌的新辅助新的标准治疗模式。在HR+乳腺癌中免疫治疗也开展了相应的研究。去年报道的KEYNOTE-756研究、CheckMate 7FL研究显示免疫治疗在组织学分级3级、激素受体更低表达、PD-L1表达阳性的患者中取得了初步数据，pCR显著改善，为HR+早期乳腺癌患者新辅助治疗带来了新的希望。

 

在辅助治疗领域，由于肿瘤已经切除，免疫治疗所激发的T细胞等免疫细胞数量和种类显著减少，其效果可能会受到影响。在三阴性乳腺癌中，若未行新辅助免疫治疗，仅实施了辅助免疫治疗目前证据有限。2023SABCS IMpassion030研究，接受辅助化疗+阿替利珠单抗，iDFS无改善。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的A-BRAVE研究虽然显示免疫辅助治疗在复发高危三阴性乳腺癌取得了总生存期（OS）获益，但主要研究终点无疾病生存期（DFS）并未取得阳性结果。SWOGS1418/NRG BR006 3期试验：帕博利珠单抗单药治疗，这是一项比A-BRAVE更大型的试验(n=1000)，正在进行中，复旦邵志敏教授团队针对HR+/HER2-乳腺癌开展的分子再分型研究显示，在进一步划分的四个亚型中，免疫原型（SNF2）约占1/4，该人群可能可以从免疫治疗中取得获益。因此，我们期待未来更多免疫治疗相关研究，可以为HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗带来更多循证医学证据。

叶松青教授：在晚期乳腺癌当中，抗体偶联药物（ADC）在HER2阳性、三阴性乳腺癌、HR+乳腺癌的应用取得了非常好的数据，改变了乳腺癌的治疗格局。如今，ADC正在开展一系列研究，逐渐从后线走向前线，从晚期走向早期治疗领域。

 

对于HER2阳性乳腺癌，既往KAITHERINE研究显示恩美曲妥珠单抗（T-DM1）可作为non-pCR患者的强化辅助治疗方案。现在正在开展的DESTINY-Breast05研究也在探索德曲妥珠单抗（T-DXd）与T-DM1头对头对比用于HER2阳性non-pCR患者的效果。DESTINY-Breast11研究则在新辅助治疗领域使用T-DXd单药或联合方案挑战标准的曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶联合化疗方案，我们也期待相关数据的呈现。

 

在三阴性乳腺癌领域，也有一系列ADC药物研究取得了重要进展。NeoSTAR研究使用TROP-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）单药或联合免疫用于TNBC新辅助治疗，SG单药pCR率为30%，在BRCA基因突变人群的pCR率可高达70%。在新辅助治疗non-pCR的三阴性乳腺癌患者中，CREAT-X研究奠定了卡培他滨强化辅助治疗的标准地位。SASCIA研究则在HER2阴性non-pCR患者中使用SG挑战卡培他滨的强化辅助治疗地位。在ADC联合免疫治疗方面，ASCENT05研究正在探索SG联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗±卡培他滨在三阴性乳腺癌辅助治疗的应用；2024年ASCO报道的I-SPY 2.2研究也看到了Dato-DXd联合度伐利尤单抗在部分三阴性乳腺癌和HR+乳腺癌新辅助治疗中pCR的显著改善。

 

于HR+乳腺癌而言，除了I-SPY 2.2中Dato-DXd外，TALENT研究中显示了T-DXd单药或联合来曲唑在HR+/HER2-low患者新辅助治疗中观察到较好的客观缓解率（ORR）。

 

综上，ADC不仅正在晚期乳腺癌治疗领域大放异彩，还在早期乳腺癌应用中取得了初步的结果，非常期待ADC在早期乳腺癌中实现它的更多更优价值。